Nature：这种困扰罗永浩的疾病，与三个罕见基因变异有关

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2025 年 12 月 31 日，罗永浩发布微博，称其患有 ADHD，并讲述了这种疾病对其生活和工作的影响。

注意缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）是一种神经发育障碍，全球约有 5% 的儿童受其影响。但实际上，约有一半的儿童 ADHD 会持续到成年期，这与多种严重后果相关，包括更高的物质使用障碍风险、事故风险、早逝风险、失业风险、入狱和犯罪风险、以及代谢疾病风险等等。深入了解驱动 ADHD 的生物学机制，对于理解其发展过程以及未来如何治疗至关重要。

近日，丹麦奥胡斯大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Rare genetic variants confer a high risk of ADHD and implicate neuronal biology 的研究论文。

这项研究首次识别出三个与 ADHD 风险显著相关的罕见基因变异——MAP1A、ANO8和ANK2。携带这些基因的罕见有害变异的个体，患 ADHD 的风险比普通人高出 5.55-15.31 倍。此外，这些罕见有害变异还与 ADHD 患者较低的社会经济地位、较低的受教育程度以及智商更低有关。这项研究为我们理解 ADHD 这一神经发育障碍的生物学基础打开了全新窗口。

大型研究揭开基因迷雾

这项研究堪称 ADHD 遗传研究领域的里程碑。由丹麦、美国、德国等多国科学家组成的团队对 8895 名 ADHD 患者和 53780 名健康对照进行了全外显子测序分析，样本量远超以往任何类似研究。

研究团队特别关注了“罕见编码基因变异”——这些基因变异如同精密的机械图纸中的细微错误，虽然出现频率低，但一旦出现就可能导致蛋白质功能严重受损。与常见基因变异不同，罕见变异往往能直接指向致病基因和生物学机制。

研究团队发现，在 ADHD 患者中，罕见变异在“受限基因”（对功能丧失高度敏感的基因）中的负荷显著更高。研究团队将这些变异分为两类：I 类变异（包括蛋白质截短变异和严重有害错义变异）和 II 类变异（中度有害错义变异）。

三大风险基因浮出水面

通过基因负荷检验，研究团队鉴定出三个达到全外显子水平显著性的 ADHD 风险基因：MAP1A、ANO8和ANK2。携带这些基因罕见有害变异的个体，患 ADHD 的风险比普通人高出 5.55-15.31 倍。

MAP1A基因编码的蛋白质参与微管组装，对神经元的骨架结构和突触功能至关重要。如果将神经元就比作复杂的交通系统，那么 MAP1A 蛋白就是维护道路平整的工程师。当这个基因出问题，神经元的“道路网络”就会出现故障。

ANO8和ANK2则与钙离子跨膜运输有关，表明神经元突触的离子通道功能障碍在 ADHD 中扮演重要角色，这两个基因出问题，就好比神经信号传递中的“电路开关”出现问题。

与常见基因变异（通常只使 ADHD 危险略微增加）相比，这些罕见变异的影响巨大，甚至超过了之前发现的拷贝数变异对 ADHD 风险的影响。

罕见变异影响 ADHD 患者的大脑发育和真实生活

研究团队进一步探究了这些风险基因在大脑中的表达模式，发现它们在胎儿期到成年期的各个大脑发育阶段都保持较高表达水平。特别是，MAP1A 在出生后表达显著升高，而 ANO8 则在产前表达更高，暗示它们可能在不同发育阶段发挥独特作用。

更精细的单细胞分析显示，这些风险基因在 GABA 能神经元（产生 γ-氨基丁酸的神经元）和多巴胺能神经元中表达尤为活跃。多巴胺系统功能障碍长期以来被认为是 ADHD 的关键生物学基础，这一发现为这一假说提供了新的遗传证据。

通过蛋白-蛋白相互作用网络分析，研究团队发现，这三个 ADHD 风险基因的“合作伙伴”也往往与其他神经发育障碍（例如自闭症、发育迟缓）的罕见变异风险基因重叠。这表明不同神经精神疾病可能共享部分生物学通路，解释了为什么这些疾病经常共同发生。

此外，该研究还发现，这些罕见变异不仅增加 ADHD 的患病风险，还显著影响患者的认知功能和社会经济状况。

该研究发现，携带罕见变异的 ADHD 患者：仅能完成基础教育的可能性增加 24%；经历低社会经济状况的可能性增加 28%；每携带一个罕见变异，智商平均降低 2.25分。

常见变异与罕见变异的“双重打击”

研究团队还探讨了常见变异（通过多基因风险评分衡量）和罕见变异的联合效应。结果显示，这两种遗传风险因素以相加而非相乘的方式共同影响 ADHD 风险。

简单来说，常见变异就像“背景风险”，而罕见变异则像是“风险加速器”。携带一个罕见有害变异对ADHD风险的影响，大约相当于常见变异风险增加 20% 的水平。

对未来研究和临床实践的意义

这项研究不仅增进了我们对 ADHD 生物学基础的理解，也为未来研究指明了方向。该研究发现的这三个基因仅解释了罕见变异遗传力的 5.2%，意味着还有更多 ADHD 风险基因有待发现。

从长远来看，这些发现可能有助于：

1、开发更精准的诊断方法：通过遗传标记早期识别高风险个体；

2、个性化治疗策略：针对特定基因通路设计干预措施；

3、减少病耻感：明确 ADHD 的生物学基础，帮助公众理解这是神经发育差异而非个人意志力问题。

这项研究表明，携带罕见有害变异的 ADHD 患者在教育成就和认知功能方面面临更大挑战，这一认识有助于推动针对性的支持措施和创新方法，为 ADHD 个体创造更好的学习环境。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09702-8