Aging Cell丨唐颢、顾小萍联合揭示YTHDC1通过m6A依赖性支架功能调控端粒酶组装的新机制

端粒作为染色体末端的保护性结构，其长度维持对基因组稳定性至关重要。端粒严重缩短会触发染色体端对端融合和基因组不稳定，从而导致细胞衰老。端粒酶是由催化亚基TERT和RNA模板TERC组成的核糖核蛋白复合体，其正确组装是发挥端粒延长功能的核心环节。功能性端粒酶的体内组装依赖于多种辅助因子，对这些辅助组分的解析将推进我们对调控端粒酶组装与调控机制的认识。

TERC的加工、亚细胞定位及其结构完整性被认为对端粒酶的组装和功能至关重要。已广泛鉴定出多种影响TERC转录后调控过程的因素，如RNA结合蛋白等。迄今为止，仅在TERC RNA中发现了少数几种修饰，包括N7-甲基鸟苷（m7G）、5-甲基胞嘧啶（m5C）和假尿苷（Ψ）。基于MS2和Cas13的靶向技术证实了TERC与N6-甲基腺苷（m6A）去甲基酶ALKBH5之间的相互作用，表明m6A动态变化可能在TERC调控中发挥作用。然而，m6A修饰对TERC的功能意义及作用机制仍有待阐明。

近日，河南心血管病中心（国家心血管病中心华中分中心）、郑州大学华中阜外医院唐颢、邢珺月教授与南京大学鼓楼医院顾小萍教授在Aging Cell上发表题为YTHDC1 Orchestrates Telomerase Assembly via Scaffold-Mediated TERT-TERC Interaction的重要研究。该研究系统阐明了端粒酶RNA（TERC）的m6A甲基化修饰调控端粒酶活性的机制，揭示了YTHDC1通过识别TERC的m6A修饰并桥接TERT，以“分子脚手架”机制促进端粒酶组装，增强端粒酶活性，拮抗细胞衰老的关键作用。该发现为理解端粒相关疾病的发病机制提供了新视角。

核心发现

1.系统筛选并鉴定TERC上存在的m6A修饰位点

研究团队首先通过预测结合位点突变的MeRIP-qPCR实验，系统筛选并验证了TERC上A111和A435为METTL3介导的关键m6A修饰位点。值得注意的是，与肺纤维化相关的TERC突变（如C108T、110_113del）会显著降低m6A修饰水平，提示表观遗传异常可能是疾病发生的重要因素。

2. m6A修饰对端粒酶功能的重要调控作用

进一步，研究团队通过多种手段（沉默METTL3,甲基化位点突变，dCasRx-ALKBH5系统特异性消减TERC的m6A修饰，以及METTL3抑制剂STM2457处理），证实了TERC m6A修饰的缺失会直接削弱端粒酶活性，并引发端粒渐进性缩短。

3.TERCm6A修饰调控端粒酶活性的机制解析

机制研究表明，m6A修饰“reader”YTHDC1具有双重作用：其YTH结构域识别TERC的m6A修饰，而C端结构域（aa 345-648）以RNA非依赖方式直接结合TERT，通过“分子脚手架”作用增强了端粒酶核心组分的结合。进一步，截断实验显示，缺失TERT结合域（ΔR/P）的YTHDC1虽保留m6A识别能力，却无法恢复端粒酶功能。

4. 细胞水平的功能验证

在永生化的肺泡上皮细胞中，沉默YTHDC1后，端粒酶活性降低，端粒缩短，细胞出现增殖受损以及衰老相关表型：细胞周期S期阻滞、EdU掺入减少、SA-β-Gal阳性率上升等。进一步，回补野生型YTHDC1可逆转这些表型，而ΔR/P突变体则无法挽救，证明YTHDC1的支架功能对维持细胞增殖与延缓衰老至关重要。

总而言之，本研究阐明了TERC的m6A甲基化作为端粒酶活性重要调控因子的调控机制：YTHDC1作为关键m6A读取器，通过分子支架促进端粒酶全酶组装，从而增强端粒酶活性并推动肺泡上皮细胞（AECs）增殖。这一发现建立了RNA表观转录组修饰与端粒酶活性调控之间的直接联系，为理解细胞增殖的转录后调控机制以及端粒相关疾病提供了新视角。

河南心血管病中心（国家心血管病中心华中分中心）、郑州大学华中阜外医院程晓雷博士、王世星硕士、于亚男硕士为本文的共同第一作者。郑州大学华中阜外医院唐颢教授、邢珺月教授、南京大学鼓楼医院顾小萍教授为本文的共同通讯作者。此外，该研究还得到中山大学刘海英教授、北京大学王文恭教授的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1111/acel.70332

制版人：十一

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