诺奖团队最新Cell论文：肾脏中的“压力传感器”——PIEZO2，调控血压的新钥匙

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肾素（Renin）的合成与释放，是控制体液稳态的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的限速步骤。RAAS 的一个主要激活因素是肾脏灌注压的降低，这表明肾脏机械转导与肾素之间存在关联。然而，肾脏中机械力传感器的身份，及其对RAAS的生理意义仍不清楚。

近日，诺贝尔奖得主、斯克里普斯研究所Ardem Patapoutian教授团队在Cell期刊发表了题为：Renal PIEZO2 is an essential regulator of renin 的研究论文。

该研究发现，肾素谱系细胞中阳离子通道PIEZO2的缺失，会通过升高肾素水平导致 RAAS 失调。该研究观察到 PIEZO2 在产肾素的球旁细胞中表达，并且对其体内钙动力学是必需的。肾素谱系细胞中的 PIEZO2 缺陷会驱动依赖肾素和 MAS 受体的肾小球滤过率偏高，并在急慢性血容量挑战期间调节 RAAS。这项研究确定了 PIEZO2 是体内球旁细胞钙活性和肾素的重要调控因子。

血压的“总开关”：肾素与 RAAS 系统

要理解这项发现的重要性，我们首先要了解一个关键激素——肾素。

可以把肾素想象成身体血压调节系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统，RAAS）的“启动按钮”。当肾脏感知到血压下降或血容量不足时，一种名为球旁细胞的特殊细胞就会释放肾素。肾素会触发一系列连锁反应，最终导致血管收缩、水分和钠盐滞留，从而使血压回升。

这个系统的失灵与高血压、心力衰竭等多种疾病密切相关。然而，几十年来，科学家们一直不清楚：球旁细胞究竟是如何“感知”到血管内压力变化的？这个“压力传感器”的身份，一直是个谜。

锁定“嫌疑人”：离子通道 PIEZO2

这项由诺贝尔奖得主Ardem Patapoutian教授领衔的研究，将目标锁定在了一个著名的“机械传感器”家族上——PIEZO 离子通道。

Ardem Patapoutian教授正是因为发现 PIEZO 而荣获2021 年诺贝尔生理学或医学奖。PIEZO 通道如同细胞的“触觉感受器”，能将机械力（例如压力、触摸）转化为电化学信号，从而让身体感知和响应外界机械刺激。

研究团队首先通过先进的基因测序和显微技术，在小鼠和人类肾脏样本中寻找 PIEZO 家族的身影。结果发现，在产生肾素的球旁细胞及其周围的系膜细胞中，PIEZO2 的含量非常丰富，而它的“兄弟” PIEZO1 则几乎不表达。这提示，PIEZO2 很可能就是那个神秘的肾脏压力传感器。

关键证据：失去 PIEZO2，肾素失控

为了验证猜想，研究团队培育了在肾脏特定细胞中“敲除” PIEZO2 基因的小鼠。

结果令人震惊：与正常小鼠相比，这些缺乏 PIEZO2 的小鼠，体内的肾素水平显著升高了。即使在没有外界压力挑战的正常状态下，它们的肾素分泌也处于“失控”的亢进状态。这表明，PIEZO2 就像一道“刹车”，在正常情况下抑制着肾素的过度释放。

身临其境的观察：PIEZO2 如何调控肾素？

那么，PIEZO2 这道“刹车”具体是如何工作的呢？球旁细胞的活动与钙离子信号密切相关：当钙离子流入细胞时，肾素的合成和释放就会被抑制。

研究团队利用先进的活体多光子显微镜技术，直接“窥视”活体小鼠肾脏中球旁细胞的实时活动。他们发现，在正常小鼠中，球旁细胞内的钙离子会像潮汐一样有节律地振荡，这与血管的搏动息息相关。然而，在 PIEZO2 被敲除的小鼠中，这种关键的钙离子振荡几乎完全消失了！

这证实了以下机制：当血管压力正常时，PIEZO2 通道被激活，允许钙离子流入球旁细胞，从而抑制肾素释放。当血容量减少、血管压力降低时，PIEZO2 活性下降，钙离子流入减少，对肾素的“刹车”被解除，于是肾素大量释放，启动升压机制。在缺乏 PIEZO2 的小鼠中，这套精密的感应系统失灵了，“刹车”长期失效，导致肾素水平持续偏高。

意想不到的发现：影响肾脏滤过功能

该研究还带来了一个意外收获。缺乏 PIEZO2 的小鼠出现了肾小球滤过率升高的现象，也就是肾脏的“滤网”工作负荷加重了。深入研究后，研究团队发现，这可能是由于肾素水平升高，进而激活了另一个名为“ACE2/Ang(1-7)/MAS”的补偿通路，该通路能舒张血管，导致肾小球滤过率偏高。

挑战极限：PIEZO2 是血容量的“忠实哨兵”

最后，研究团队给小鼠设置了极端挑战：通过高盐/低盐饮食或注射药物，模拟血容量过高或过低的状态。

结果发现，在血容量扩张时，正常小鼠的肾素会被成功抑制，但缺乏 PIEZO2 的小鼠无法有效压低肾素。而在血容量急剧减少的紧急情况下，缺乏 PIEZO2 的小鼠则表现出过度的肾素释放反应，仿佛失去了控制，反应过于剧烈。

这表明，PIEZO2 是机体应对血容量变化的“精密调节器”，既能防止肾素在正常情况下过度分泌，又能在紧急情况下避免反应过度，确保血压平稳。

总结与展望

总的来说，这项研究首次明确地将诺奖成果 PIEZO 通道与经典的血压调节系统 RAAS 联系起来，揭示了 PIEZO2 是肾脏内感知机械压力、调控肾素释放的关键分子。

科学意义：它解决了一个困扰领域数十年的基本生理学问题，揭开了肾脏压力感受的分子本质。

临床启示：这项发现为理解高血压、心力衰竭等疾病的病理机制提供了全新视角。未来，靶向 PIEZO2 的药物研发，可能为调控 RAAS 系统、治疗相关心血管和肾脏疾病开辟全新的道路。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01309-1