【新兴药物】正确应对PD-1/PD-L1抑制剂相关不良反应

（来源：中国医药报）

转自：中国医药报

PD-1/PD-L1抑制剂引起的免疫相关性不良反应包括免疫相关性消化系统毒性、内分泌系统毒性、心脏毒性等。根据严重程度，可将不良反应分为5级。1级：无症状或症状轻微；无需特殊干预可自行缓解。2级：轻微日常活动受限；需要局部治疗。3级：致残或中重度日常活动受限，不会危及生命；需要住院治疗。4级：危及生命，需要立即急救治疗。5级：死亡。

免疫相关性消化系统毒性

肠道是人体重要的消化器官和免疫器官，也是免疫相关性不良反应的常见受累器官。

医生会根据患者的腹泻严重程度，给予分层治疗。对于1级不良反应，考虑停止使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗，并对症处理。对于2级以上不良反应，应停止使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗，同时使用糖皮质激素；若两天内症状无缓解，考虑加用英夫利昔单抗。对于4级不良反应，应永久停用PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

免疫相关性肝毒性的发生率为5%～10%，可发生于使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗后两周左右。将PD-1/PD-L1抑制剂与其他免疫检查点抑制剂联用会增加肝毒性发生频率，并使得严重肝脏不良反应的发生时间提前，持续时间延长。免疫相关性肝毒性的发生通常比较隐匿，可无明显的临床表现。因此，患者使用PD-1/ PD-L1抑制剂治疗后应定期监测肝功能，以便早期发现不良反应。

医生会根据患者谷丙转氨酶/谷草转氨酶的水平，以及是否存在胆红素/国际标准化比值（INR）/白蛋白的异常，给予分级治疗。糖皮质激素是治疗肝毒性的主要药物，若使用糖皮质激素治疗无效，可考虑加用吗替麦考酚酯。英夫利昔单抗有潜在的肝毒性，不推荐使用。

免疫相关性内分泌系统毒性

免疫相关性内分泌系统毒性多为迟发型，中位发生时间为使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗开始后9周（5～36周），可表现为甲状腺功能异常和垂体炎；也可累及肾上腺、胰腺和甲状旁腺，表现为原发性肾上腺皮质功能减退症、自身免疫性糖尿病和甲状旁腺功能减退症。内分泌功能的恢复往往需要较长时间，如果不及时治疗可能危及生命，因此需要早期识别免疫相关性内分泌系统不良反应，并给予适当处理。

甲状腺功能异常多见于使用PD-1抑制剂患者，与其他免疫检查点抑制剂联用会增加甲状腺功能异常发生的风险。患者可以没有症状或症状轻微，也可表现为甲状腺毒症（如出现心动过速、多汗、腹泻、体重下降）和甲状腺功能减退（如出现疲劳、乏力、便秘、畏寒、皮肤干燥、体重增加）。一般情况下，无症状患者可继续使用PD-1抑制剂治疗，同时需要定期检查甲状腺功能。如果患者出现疲劳或其他甲状腺功能减退的症状，则需要考虑使用甲状腺激素。出现甲状腺功能亢进症状的患者需要使用β受体阻滞剂（如普萘洛尔、阿替洛尔），并进行甲状腺抗体、甲状腺核素扫描等相关检查。若患者表现为甲状腺炎且伴疼痛，则考虑给予皮质类固醇激素治疗。

垂体炎多见于联用CTLA-4抑制剂的患者，发生时间约为首次用药后6～14周，常见临床表现为头痛、乏力，还可能伴有记忆力下降、视力损害、眩晕、厌食、恶心、腹泻、心动过速、低血压、闭经等。大多数患者可能出现多种垂体激素缺乏，可出现继发性甲状腺功能减退、低促性腺激素性性腺功能减退和继发性肾上腺皮质功能减退。对于2级以上垂体炎，需要中断使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗，并给予激素替代治疗，同时评估垂体轴功能，进行垂体核磁检查以排除肿瘤脑转移，并请内分泌科医生协助治疗。若患者存在头痛或其他神经精神症状，则需要给予大剂量皮质类固醇激素治疗。

原发性肾上腺皮质功能减退多见于与CTLA-4抑制剂联用的患者，可表现为乏力、低血压、低钠血症、高钾血症、低血糖、发热、腹痛、皮肤色素沉着、体重下降等。若患者出现相关症状（如乏力等）但未出现血流动力学不稳定，则需要停用PD-1/PD-L1抑制剂治疗，并给予氢化可的松10～30毫克/天，分2次口服。若患者出现肾上腺危象（如脱水、意识障碍、腹痛、呕吐、发热等），则应停止免疫调节治疗，并静脉给予氢化可的松100毫克每8小时1次。由于肾上腺皮质功能减退很难恢复，患者通常需要进行长期激素替代治疗。

免疫相关性心脏毒性

免疫相关性心脏毒性是PD-1/PD-L1抑制剂发生率较低但致死率高的不良反应，可发生于使用药物治疗的任何时间，多见于药物使用早期。免疫相关性心脏毒性包括心肌病变（以心肌炎为主）、心包积液、心律失常、急性冠状动脉综合征和心脏瓣膜病变等。

发生3级以上不良反应的病情严重（有心律失常、心肌标志物和超声心动图异常，但血流动力学稳定）患者，和不良反应危及生命（出现恶性心律失常、严重心肌病和血流动力学异常）患者，均需要永久停用PD-1/PD-L1抑制剂治疗，并尽早给予糖皮质激素冲击治疗，严重者可加用人免疫球蛋白、抗人胸腺免疫球蛋白或英夫利西单抗。

（摘编自中国医药科技出版社出版，中国药品监督管理研究会药品使用监管研究专业委员会组织编写的《肿瘤免疫治疗用药PD-1/PD-L1风险管理手册》，主编：李国辉）