Mol Psychiatry：笑气能快速缓解抑郁？华盛顿大学Charles R. Conway团队揭示一氧化二氮抗抑郁神经机制

抑郁症治疗常起效慢、效果有限，尤其对难治性患者。氯胺酮的出现推动了快速抗抑郁药物的研究。一氧化二氮（N₂O，俗称“笑气”）作为一种已有百年临床使用历史的吸入性气体，近年被发现也能快速缓解抑郁症状，但其作用机制、疗效持续时间及长期安全性尚不清楚。

基于此，2025年12月29日，华盛顿大学Charles R. Conway研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Rapid antidepressant potential of nitrous oxide: current state and major questions”揭示了一氧化二氮的快速抗抑郁潜力：现状与关键问题。

目前，关于N₂O如何产生精神活性和抗抑郁作用的细胞与神经环路机制研究还处于早期阶段。初步证据表明，它可能部分通过与氯胺酮相似的下游通路起效，但也有其独特的作用方式。人脑影像研究已开始揭示N₂O对情绪相关脑回路的急性及持续影响，这些变化可能与其抗抑郁效果有关。本文综述了N₂O在临床和基础研究中的最新进展并指出一些关键未解问题。文章还探讨了未来的研究方向以及将N₂O用于精神疾病治疗所面临的潜在挑战。

图一 TRMD患者内侧边缘系统功能连接增强

目前关于N₂O对大脑网络的影响尤其是药效结束后仍持续的作用，研究还比较有限。

在健康人中，吸入35%–50% N₂O约1小时后，fMRI显示多个脑网络内部连接减弱，但不同网络之间连接增强。例如，默认模式网络、额顶叶网络等与情绪和注意力相关的区域出现明显变化。有趣的是，这些急性效应与氯胺酮和LSD类似，尽管三者作用机制不同。更重要的是，这些变化并非短暂：有研究发现，N₂O引起的脑网络连接改变可持续至少24小时。比如，视觉皮层与其他注意或默认网络之间的连接在用药后2小时和24小时仍持续增强。

在抑郁症患者中，情况有所不同。一项研究发现，对N₂O有抗抑郁反应的患者，在用药后2小时，膝下前扣带回与楔前叶之间的连接减弱；而无反应者或健康人则表现为其他区域连接下降。另一项研究显示，在难治性抑郁症患者中，N₂O在24小时内逐步降低多个情绪相关脑区的连接强度；但在健康人中，相同区域的连接反而增强，这种“状态依赖性”效应也见于氯胺酮研究。

脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！

EEG研究也支持N₂O能影响大脑活动：用药后24小时，患者脑电连接增强，α波功率上升且与症状改善相关。

总的来说，N₂O不仅能快速起效，其对脑网络的影响可持续一天以上，并且在抑郁症患者和健康人中表现出相反的连接变化模式。这提示其抗抑郁作用可能与调节异常活跃的情绪网络有关。

图二 N₂O在海马与内侧前额叶皮层的作用机制

N₂O和氯胺酮虽然都是NMDA受体拮抗剂，但作用方式不同：氯胺酮只在受体通道开放时起效，而N₂O无论通道是否开放都能抑制它。因此，两者对神经信号的影响也存在差异。

除了NMDA受体，N₂O还能轻微抑制AMPA受体、增强GABAₐ受体功能（可能带来抗焦虑效果）并抑制特定T型钙通道（Cav3.2）。这些作用可能共同抑制外侧缰核的异常放电（该脑区与负性情绪相关，其过度活跃与抑郁样行为有关）。

N₂O还能激活阿片受体（尤其是κ型）、α-肾上腺素受体、TREK-1钾通道，并影响多种神经递质系统。这些机制可能协同促成其快速抗抑郁效应。

在动物研究中，N₂O能迅速激活内侧前额叶皮层的第5层锥体神经元，逆转慢性应激引起的神经活动低下从而产生抗抑郁样行为。有趣的是，这一过程主要通过抑制SK2钾通道实现，而非直接依赖NMDA受体阻断，挑战了“NMDA受体抑制是抗抑郁核心”的传统观点。

N₂O还能快速上调BDNF、cFos、Arc等基因表达，激活mTOR、TrkB、MAPK等信号通路：这些也见于氯胺酮，但时间进程和依赖机制有所不同。例如，氯胺酮的突触增强需要AMPA受体激活，而N₂O则不需要。

脑电研究显示，N₂O给药期间γ波增强，停药后θ波上升；而氯胺酮则持续增强γ振荡和神经活动。此外，N₂O在体内代谢快、无活性残留，作用更短暂。

总的来说，N₂O与氯胺酮在部分下游通路（如BDNF-TrkB、mTOR）上重叠，但上游机制和环路效应存在关键差异。这些区别可能解释为何两者都能快速抗抑郁，却有不同的副作用和成瘾潜力。目前，N₂O在奖赏通路中的长期影响仍不清楚，需进一步研究。

总结

N₂O可能是一种起效快、使用方便的新型抗抑郁治疗手段。目前初步研究显示它对难治性抑郁症有效，但尚不清楚疗效能持续多久、长期使用是否安全、适合哪些患者。厘清这些问题，有助于为抑郁症患者提供一种新的快速干预选择，尤其对现有药物无效的人群具有重要价值。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03439-6

脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供"简器械·精实验"解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。