Cell Death Dis | 李继喜团队揭示脑胶质瘤恶性进展新机制

胶质母细胞瘤 (Glioblastoma, GBM) 是胶质瘤中极具侵袭性的一种亚型，因其极差的预后和对化疗药物的严重耐药性而对患者构成严重危害 。 因此，深入解析 GBM 的耐药机制并寻找有效的 治疗 策略，是临床上面临的紧迫挑战 。 尽管 细胞 程序性坏死 （坏死性凋亡）被认为与 GBM 进展有关，但其在 GBM 中的功能 机制 和生物学意义仍未完全阐明 。

近日，复旦大学生命科学学院李继喜教授团队在Cell Death & Disease杂志在线发表了题为Necroptotic signaling orchestrates glioblastoma malignancy and potentiates temozolomide response的研究论文。本研究通过TCGA等大型数据库的生物信息学分析，结合收集的临床胶质瘤样本进行验证，发现程序性坏死通路中关键蛋白RIPK1和MLKL的表达水平在高级别胶质瘤中显著升高，且与IDH野生型、1p/19q非共缺失等不良分子亚型密切相关，是预测患者不良预后的独立风险因子，首次确立了程序性坏死与胶质瘤恶性程度的强关联。

本研究通过实验证明了 RIPK1 可以 驱动肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭 ； 遗传学敲除 RIPK1 可诱导细胞周期阻滞，并在皮下异种移植模型中抑制肿瘤生长 。 值得注意的是， RIPK1 的这一促癌功能独立于其经典的程序性坏死激酶活性 ， 其激酶抑制剂并不能限制 GBM 细胞扩增。基于此， 本研究 创新性地提出联合治疗新策略 ，发现 能够诱导 程序性坏死 的 化合物 ZZW115 和 香茅醇，与一线化疗药物替莫唑胺 (Temozolomide , TMZ) 表现出显著的协同效应 ， 可在小鼠原位胶质瘤模型中增强胶质瘤细胞死亡并提高肿瘤清除率。 该研究不仅 确立了 RIPK1 是胶质瘤恶性进展的关键驱动因子，并强调了激活 程序性坏死 以增强 TMZ 疗效 的 治疗潜力。

图 1. RIPK1 驱动胶质瘤恶性进展机制模式图

综合 本研究 ，我们 确认了 RIPK1 与 MLKL 是胶质瘤进展的关键驱动因子和预后生物标志物。它们通过不依赖激酶活性的方式调控细胞周期并介导侵袭，从而促进了胶质瘤的恶性进展及治疗抵抗。因此，靶向坏死性凋亡通路可能为治疗这一毁灭性疾病开辟新途径，并为未来的治疗 策略奠定基础。

复旦大学生命科学学院李媛媛博士、博士生邱雨欣和高文青博士为本文共同一作，李继喜教授、温州医科大学附属第一医院苏志鹏主任和 海军军医大学 长征医院 侯立军 教授为论文 共同 通讯作者。 澳大利亚昆士兰科技大学 Adi Idris 教授对本项工作给予了大力支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41419-025-08377-3

制版人：十一

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