PNAS | 孙强/黄红艳团队合作揭示靶向PSAT1-YBX1增强NK细胞免疫杀伤新机制

前列腺癌作为全球男性第二大常见恶性肿瘤，常表现为治疗抵抗和高复发风险【1, 2】。其免疫学“冷”表型以免疫浸润极少和抑制性微环境为特征，构成了主要的治疗挑战【3】。尽管免疫治疗在以肺癌、食管癌、结直肠癌等为代表的多种实体肿瘤中已经取得显著临床缓解率及获益，但在前列腺癌等免疫“冷”肿瘤中疗效甚微。破解“冷”肿瘤的免疫逃逸机制，发展激活免疫“冷”肿瘤、增强免疫杀伤的策略是肿瘤免疫治疗领域的关键问题。

2025年12月22日，军事科学院军事医学研究院孙强研究员团队和首都医科大学附属北京世纪坛医院黄红艳主任团队合作，在PNAS发表了题为A PSAT1 buff of YBX1 transcriptionally sustains HLA-E-mediated evasion of NK immunity的研究论文。首次报道了鉴定得到磷酸丝氨酸转氨酶1（PSAT1）驱动的正反馈环路促使前列腺癌细胞逃避NK细胞免疫监视的核心机制，为免疫冷肿瘤的NK细胞免疫治疗提供了的一系列分子靶点和全新的干预策略。

在这项研究中，研究团队以前列腺癌为研究模型，通过分析TCGA等临床数据库发现，PSAT1在前列腺癌组织中显著高表达并与患者不良预后密切相关，同时其表达水平与肿瘤微环境中关键免疫效应细胞（尤其是NK细胞）的浸润呈显著负相关。基于这一发现，推测PSAT1可能在调控肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用，并围绕其在免疫冷肿瘤中的功能机制展开深入探索。机制解析表明，PSAT1通过微管亲和力调节激酶2（MARK2）增强Y盒结合蛋白1（YBX1）的磷酸化修饰，促使YBX1入核后反过来上调PSAT1的转录表达，形成一个稳定的正反馈环路。这与以往认为PSAT1主要通过细胞自主性机制促进增殖的观点不同【6】，揭示了一种非自主性新机制。更重要的是，入核后的YBX1能够转录激活人类白细胞抗原E（HLA-E）的表达。HLA-E作为NK细胞的抑制性配体，通过与NK细胞表面的CD94-NKG2A受体结合，启动抑制信号，从而直接使NK细胞功能失活，阻断其对前列腺癌细胞的杀伤作用【7, 8】。这一过程中，PSAT1环路如同“分子缓冲器”，持续维持YBX1/HLA-E的高表达，成为前列腺癌细胞逃避免疫攻击的“保护伞”。该轴心代表了一种与经典的细胞因子诱导的IFN-γ-JAK-STAT1轴不同的、肿瘤内在的、与代谢相关的HLA-E组成性表达途径【9】，这可能是前列腺癌等“冷”肿瘤持续免疫抑制表型的基础【10】。

PSAT1通过调控YBX1转录维持HLA-E介导的NK细胞免疫逃逸的工作模式图

为验证该机制的临床转化潜力，研究团队开展了体外和体内实验：靶向敲除或抑制PSAT1后，前列腺癌细胞的免疫逃逸能力显著减弱，NK细胞对肿瘤细胞的杀伤效率大幅提升，肿瘤生长也得到了有效抑制。PSAT1敲低与NK细胞输注协同抑制肿瘤生长的效果，凸显了阻断这一免疫逃逸途径的治疗潜力。

该研究首次揭示了PSAT1作为YBX1的“分子缓冲器”，通过代谢-免疫调控轴驱动肿瘤免疫逃逸的非经典功能；为免疫“冷”肿瘤的治疗开辟了新方向：通过靶向PSAT1-YBX1-HLA-E通路，有望将“冷”肿瘤转化为对NK细胞免疫治疗敏感的“热”肿瘤。初步数据显示，该轴心在肺癌和胶质瘤等其他HLA-E高表达的恶性肿瘤中也可能存在，表明其具有更广泛的治疗潜力，值得进一步的临床研究。

本论文的第一作者为首都医科大学附属北京世纪坛医院和军事科学院军事医学研究院联合培养的张揚易、任禾住院医师、马朝兵科研助理以及空军军医大学实验动物中心师长宏教授。首都医科大学附属北京世纪坛医院黄红艳主任和军事科学院军事医学研究院孙强研究员为该论文的共同通讯作者。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2505658122

制版人： 十一

参考文献

1. O. Bergengren et al., 2022 Update on Prostate Cancer Epidemiology and Risk Factors-A Systematic Review.EurUrol84, 191-206 (2023).

2. M. Y. Teo, D. E. Rathkopf, P. Kantoff, Treatment of Advanced Prostate Cancer.Annu RevMed70, 479-499 (2019).

3. S. L. Topalian et al., Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer.N Engl J Med366, 2443-2454 (2012).

4. C. Zhang et al., Wild-type IDH1 maintains NSCLC stemness and chemoresistance through activation of the serine biosynthetic pathway.SciTranslMed15, eade4113 (2023).

5. M. Y. Luo et al., Metabolic and Nonmetabolic Functions of PSAT1 Coordinate Signaling Cascades to Confer EGFR Inhibitor Resistance and Drive Progression in Lung Adenocarcinoma.Cancer Res82, 3516-3531 (2022).

6. S. Gao et al., PSAT1 is regulated by ATF4 and enhances cell proliferation via the GSK3beta/beta-catenin/cyclin D1 signaling pathway in ER-negative breast cancer.J Exp Clin Cancer Res36, 179 (2017).

7. X. Liu et al., Immune checkpoint HLA-E:CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance.Cancer Cell41, 272-287 e279 (2023).

8. Y. Yang et al., PSAT1 regulates cyclin D1 degradation and sustains proliferation of non-small cell lung cancer cells.Int J Cancer136, E39-50 (2015).

9. J. G. Fisher et al., XPO1 inhibition sensitises CLL cells to NK cell mediated cytotoxicity and overcomes HLA-E expression.Leukemia37, 2036-2049 (2023).

10. D. Liu, L. Wang, Y. Guo, Advances in and prospects of immunotherapy for prostate cancer.Cancer Lett601, 217155 (2024).

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