Nat. Commun｜中国医学科学院等团队鉴定出主导H5型流感病毒抗原演变的关键氨基酸位点

2025年11月28日，来自来自中国医学科学院、苏州系统医学研究所、国家食品药物控制研究所等多家机构的联合团队在Nature Communications期刊上发表题为《Dominant substitutions underlying the antigenic evolution of H5 influenza virus》的研究论文。该研究构建了涵盖H5型流感病毒整个进化历程的综合抗原图谱，揭示了其不同于H1N1和H3N2亚型的非线性的抗原进化模式，并鉴定出导致抗原簇转变的六个关键氨基酸位点及其两种突变模式。之后评估了现有疫苗对当前流行株的保护效果，识别高溢出风险分支。

主要内容与结果

（1）构建病毒资源库与免疫血清库并绘制抗原图谱

研究团队首先系统性地筛选了135株具有代表性的H5型流感病毒，构建了一个覆盖其完整进化史的假病毒库；同时使用28株疫苗株免疫豚鼠，制备了对应的免疫血清库。随后进行了大规模的中和实验，通过对中和数据的降维与可视化分析，首次绘制出H5病毒的全局抗原图谱，并明确将其划分为三个互不交叉中和的抗原簇：祖先簇、2.3.4.4*簇和2.3.4.4h簇。

（2）对比抗原与遗传进化路径

在构建抗原图谱的同时，研究团队基于病毒HA蛋白的氨基酸序列构建了遗传图谱。通过二者对比，发现病毒的抗原进化与遗传进化并不同步—遗传距离最远的2.3.4.4h簇，其抗原性反而比中间的2.3.4.4*簇更接近祖先簇，以此揭示了非线性的抗原进化模式。

（3）鉴定关键氨基酸位点，进行功能验证，并解析其进化模式与结构基础

为阐明上述现象的分子机制，研究通过序列比对鉴定出六个关键氨基酸位点，分别为第88、131、139、199、205、289位。随后运用定点突变技术，分别将这些位点的突变（单独或组合）引入假病毒，并进行双向中和实验。结果表明这些位点的变化会引起抗原簇的转变，从而证实了它们的主导作用。进一步研究发现，这六个关键位点呈现出两种不同的进化模式：第88、199、205位为持续性突变，而第131、139、289位则为回复性突变。因此得出后者的“回溯”导致了2.3.4.4h簇的抗原性向祖先回归。研究人员将这些位点映射到HA蛋白的三维结构模型上，发现它们分布在多个已知的抗原表位上，印证了这些位点的改变会直接影响病毒被抗体识别和中和的能力。

（4）评估疫苗效力与公共卫生风险

研究团队利用建立的实验体系评估了现有储备疫苗对当前流行株的中和能力，证实了部分疫苗株的有效性，如候选疫苗株AS20C和R21，以及新发现具有优越免疫原性的TE24毒株等。同时结合流行病学数据，指出2.3.2.1a、2.3.2.1c和2.3.4.4h等分支虽然总流行度不高，但具有较高的人间感染比例，是需要重点关注的高风险分支。

原文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-65730-y

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