【OL】Mitsunobu反应最新进展，无需DEAD和三苯基膦，即可实现手性碳-碳键构建！

sp³-sp³ 碳-碳键的构建是合成有机化学的核心内容，已开发多种交叉偶联策略。醇作为偶联伙伴具有储量丰富、易于处理的优势，因此醇的偶联方法备受关注，尤其是二级醇的偶联可实现立体选择性控制的 sp³-sp³ 键形成。传统方法存在显著局限：已报道的二级甲磺酸盐立体专一烷基化需预活化步骤；常规 依赖 P (III)/P (V) 转化，需使用重氮二甲酸酯等危险氧化剂，其毒性及副产物肼难以去除，会产生下游废物；虽有 Toy、Taniguchi 等团队开发的催化 Mitsunobu 反应可循环重氮羧酸盐，但尚未实现该催化体系下的碳-碳键形成反应。

近期，英国诺丁汉大学 Ross M. Denton课题组 报道了一种利用醇与碳负离子亲核试剂立体专一性构建 sp³-sp³ 碳-碳键的方法。该过程基于循环磷 (V) 中间体，以三苯基氧膦为起始和终止物质。这种氧化还原中性策略无需使用危险的重氮二甲酸酯氧化剂，且允许三苯基氧膦的回收与循环利用。醇的活化通过原位生成烷氧基三氟甲磺酸鏻盐实现，该中间体动力学稳定，并能与外源碳负离子亲核试剂发生偶联。通过这种方式，一系列醇发生脱氧烷基化反应，实现构型翻转，收率从中等到优异不等。【

Org. Lett.

反应机理

反应以三苯基氧膦为起始和终止物质，形成环状活化循环。

关键机理如下：

1、三苯基氧膦在草酰氯和三氟甲磺酸钠（NaOTf）存在下被活化，首先生成氯鏻盐（A），随后通过反离子复分解转化为三氟甲磺酸鏻盐（B）；

2、三氟甲磺酸鏻盐（B）与醇原位反应生成烷氧基三氟甲磺酸鏻盐（C），其含非亲核性三氟甲磺酸根反离子，可抑制竞争的 Appel 脱氧氯化反应；

3、烷氧基三氟甲磺酸鏻盐（C）与外源碳负离子亲核试剂发生立体专一性亲核取代反应，实现构型翻转的脱氧烷基化。

该反应的优势在于：氧化还原中性，无需危险氧化剂；三苯基氧膦可回收循环；烷氧基三氟甲磺酸鏻盐动力学稳定，为亲核取代提供了可行中间体。

条件优化

竞争反应研究 ：以醇 A1 为模型底物，在无添加剂时，与草酰氯活化三苯基氧膦生成的氯鏻盐反应，室温下 5 小时后分离得到 50% 的烷基氯（Appel 反应主导）；【】

加入 3.00 当量丙二酸二乙酯钠（碳负离子亲核试剂）后，得到 29% 的烷基化产物 4a 和 36% 的烷基氯 2，证明偶联可行但效率低。

添加剂筛选与中间体表征 ：筛选三氟甲磺酸钠、三氟甲磺酸银等多种盐类添加剂后，确定 2.50 当量三氟甲磺酸钠效果最佳，成功从模型醇 A1 制备并分离表征了烷氧基三氟甲磺酸鏻盐 5a；进一步将其转化为硼酸鏻盐 5b，通过 X 射线分析完成结构表征。

优化反应条件 ：在无水氩气氛围下，以模型醇 A2 与丙二酸二乙酯钠为底物，优化后实现 Appel 反应的完全抑制，产物 4b 的分离收率达 83%，对映体过量（e.e.）为 91%，且以构型翻转的立体异构体为主。

底物适用范围

醇类底物范围 ：二级醇，兼容多种官能团，包括苄基（4a）、砜（4d）、炔基（4g）、呋喃基（4h）、硅基（4i），所有案例均保持优异对映体过量；无官能团的直链（4e）和环状（4f）二级醇、高苄基底物（4c、4j、4o）均耐受，且无烯烃副反应生成。一级醇，含酰胺（4p）、酯（4q）、吡啶基（4r）官能团的一级醇可顺利偶联；含卤醇中，5 - 氯 - 1 - 戊醇活化偶联生成 4m，无竞争取代或消除反应；5 - 溴 - 1 - 戊醇生成 4n，但因溴离子的竞争亲核性存在二烷基化副产物。

不适用底物： 大位 阻醇（如 L - 薄荷醇）、苄基醇（1 - 茚满醇、1 - 苯乙醇）倾向于发生消除反应，无法实现目标偶联。

亲核试剂范围：双 (苯磺酰基) 甲烷钾、丙二腈钠反应效果良好，分别得到产物 4k、4l；甲基丙二酸二乙酯钠可生成含季碳的产物 4t，收率高达 91%；乙酰乙酸乙酯钠得到产物 4s，但收率中等。

无效亲核试剂：格氏试剂因 Schlenk 平衡原位生成卤化镁，导致 Appel 副产物主导；简单烯醇盐（如乙酸乙酯锂烯醇盐）无法实现偶联。

循环性验证： 为证实反应的环状循环特性，通过反应制备产物 4j，色谱纯化后收率为 54%，同时回收得到 96% 的分析纯三苯基氧膦；将回收的三苯基氧化膦再次用于制备产物 4o，分离收率无损失，证明该磷 (V) 中间体的循环利用可行性。

本文描述了一种立体专一性的醇脱氧烷基化方法。该反应通过中断的 Appel 反应进行，能够原位生成动力学稳定的烷氧基三氟甲磺酸鏻盐，这些盐可与碳亲核试剂发生亲核取代反应，以立体控制的方式生成烷基化产物。我们的方法无需单独的活化步骤（即无需合成和分离烷基卤或拟卤），同时避免了传统 P (III)/P (V) Mitsunobu 反应偶联所需的高能重氮二甲酸酯氧化剂。该方法对结构多样的一级和二级醇均具有耐受性，包括含酰胺、酯和卤素官能团的醇，可支持下游官能化反应的进行。

参考资料：Stereospecific Coupling of Alcohols and Carbanion Nucleophiles through a Circular P(V) Activation Manifold；Isabel L. Wood, Stephen P. Argent, and Ross M. Denton*；

Org. Lett.

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c04289。