与衰老相关的脑酶揭示了药物机会

新发现的与长寿相关的大脑酶可能会改变科学家和投资者对神经退行性疾病的讨论方式，不再仅仅停留在症状层面，而是深入到代谢机制层面。

在一项《自然通讯》的研究中，以色列和欧洲的研究人员发现，去乙酰化酶6（SIRT6）作为一种与衰老和寿命调节相关的酶，充当大脑中的生化交通控制器[1]。

它不是一个被动的老化标志，而是一个主动的开关，决定色氨酸（这种必需氨基酸有着惊人的双重特性）会发生什么。

一方面是大家熟悉的故事：色氨酸是血清素和褪黑激素的原料，这对情绪和睡眠的影响在公众讨论（和补充剂营销）中占据了重要地位。另一方面是较不显眼但更重要的途径：犬尿氨酸途径，这是一条代谢通路，帮助产生细胞能量，但也可能产生一些具有负面影响的神经活性代谢物。

保持平衡非常重要。

衰老、神经退行性疾病和精神疾病与色氨酸平衡的失调有着长期的关联。失眠、抑郁、认知模糊和学习障碍等问题反复出现，但直到现在，导致这些变化的分子机制仍然难以确定。

“这种失衡已经被多次记录，但其背后的机制仍然是个谜，”研究负责人、本-古里安大学生命科学系的德布拉·托伊伯教授表示。

通过使用人类细胞系以及小鼠和果蝇模型，Toiber的团队确定了SIRT6作为大脑中色氨酸代谢的核心调节因子。当SIRT6活性正常时，色氨酸的分配遵循一定的代谢规律：足够的色氨酸流向血清素和褪黑激素，以支持情绪、睡眠和神经元的稳定，而其余部分则通过犬尿氨酸供能 [1].

然后，衰老开始显现。SIRT6活性随着时间的推移自然下降——分配系统开始失效。

研究发现，随着SIRT6水平的下降，色氨酸并不是简单地偏离轨道。它被重新分配。更多的色氨酸被推向犬尿氨酸途径。这个途径维持了能量的供应——但它也产生了研究人员标记为对神经细胞有毒的副产品，就像一个同时向水源排放废物的发电厂。同时，血清素和褪黑激素的生产下降，剥夺了大脑中保护神经元和维持昼夜节律的物质。

“这不仅仅是一个逐渐的下降，”Toiber说，“这是一种主动的代谢重定向，损害了神经系统 [2].”

不过，最有趣的并不是这个机制，而是当你干扰它时会发生什么。

关键是，研究人员表明这种损伤并非不可避免——至少在模型生物中，它并不是不可逆的。

在缺乏 SIRT6 的果蝇模型里，研究团队抑制了第二种酶 TDO2，该酶在色氨酸进入犬尿氨酸途径中起关键作用。抑制 TDO2 显著减缓了神经运动衰退，并限制了脑组织的病理变化。换句话说：切断重新导向信号，神经系统就不会受到那么多的附带损伤 [1].

Toiber 解释说，他们的研究发现将酶 SIRT6 确立为针对脑退化的药物干预关键目标。

“这些发现改变了我们对衰老与脑功能之间关系的理解。这不仅是简单的磨损，而是一种可以纠正的特定代谢失调，”她指出 [2].

这种观点对长寿科学很重要，因为它将重点从不可避免转向可控——也就是说，‘衰老’不仅仅是累积的伤痕，而是一系列可编程的代谢失调模式。

对于投资者来说，形势也在变化。与其追逐下游效应，比如淀粉样蛋白、tau蛋白、突触崩溃和运动功能障碍，不如采取上游策略：在神经电路开始短路之前恢复代谢平衡。增强SIRT6活性。或者选择性抑制TDO2。理论上，这两种方法都可以减少神经毒性代谢物的积累，同时恢复血清素和褪黑激素的生产。

这项研究还打开了一个实用的机会：开发时间表。TDO2已经在其他治疗领域进行了研究，包括癌症和免疫学。这意味着实验性抑制剂已经存在，部分安全性数据可能已经在某些地方的货架上，等待被重新标记为神经学适应症——或被精炼为更具脑特异性的候选药物。

治疗并不是唯一的考虑。诊断在这里也显现出边缘效应。

色氨酸代谢物的变化——或SIRT6活性的可测量下降——可能演变为早期生物标志物，可以通过血液或脑脊液测试检测到。这些信号可以帮助识别那些可能出现认知衰退、睡眠障碍或情绪问题的人，在症状变为残疾之前提前发现。它们还可以提供一种更灵敏的方式来跟踪疾病进展和治疗影响，特别是在传统终点进展缓慢且噪音较大的试验中。

这项国际合作包括内盖夫本-古里昂大学、比利时鲁汶大学的VIB癌症生物学中心、俄罗斯斯科尔科沃科技学院和捷克南波希米亚大学。

随着长寿研究与神经学的交汇，这项发现将代谢调节——而不仅仅是蛋白质聚集或神经元丧失——视为一个值得我们关注的前沿领域。而且，这可能是一个值得投资的领域。