Cell Stem Cell：顾名夏/郭敏哲/苗一非团队利用mRNA疗法纠正血管内皮NTRK2亚型失衡，促进肺部血管再生

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）是一种早产儿慢性肺部疾病，目前尚无根治方法，其特征为肺泡生成和毛细血管形成受损。然而，内皮功能障碍（BPD 发病机制的关键驱动因素）的分子机制，目前仍知之甚少。

2025 年 12 月 24 日，加州大学洛杉机分校/辛辛那提儿童医院顾名夏、辛辛那提儿童医院郭敏哲、苗一非作为共同通讯作者（张云沛、谈诚、刘子奕、毛祥娣为论文共同第一作者），在Cell Stem Cell期刊发表了题为：Rebalancing NTRK2 Isoforms Promotes Vascular Regeneration in Bronchopulmonary Dysplasia 的研究论文。论文共同通讯作者苗一非，现为中国科学院动物研究所人类器官生理病理模拟装置 HOPE 研究员，论文共同第一作者谈诚，现为北京大学人民医院妇产科主治医师。

该研究发现，在支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）中，血管内皮细胞中NTRK2亚型的功能失衡决定了肺部微血管在损伤后的再生结局。使用LNP-mRNA疗法恢复全长NTRK2的表达，可促进支气管肺发育不良中的血管再生。

在这项最新研究中，研究团队通过对从人类支气管肺发育不良（BPD）肺组织中分离出的内皮细胞进行多组学分析，发现了一种以NTRK2（神经营养因子受体酪氨酸激酶-2）为标志的普通毛细血管内皮细胞（gCap）的扩增。

值得注意的是，该研究发现 NTRK2 存在两种功能不同的亚型，它们控制着 gCap 的再生。全长 NTRK2（NTRK2-FL）促进了高氧损伤后的 gCap 修复，而 RBFOX2 介导的 NTRK2-FL 剪接形成截短体NTRK2（NTRK2-T1）则导致了适应不良的反应和持续的肺泡简化。

接下来，研究团队利用脂质纳米颗粒（LNP）递送的 NTRK2-FL mRNA，以恢复全长 NTRK2 表达。在高氧诱导的肺损伤小鼠模型中，该方法显著恢复了肺部毛细血管密度，改善了肺泡结构；在人类诱导多能干细胞（hiPSC）来源的血管类器官模型中，该方法同样促进了新生血管形成，使血管结构更加完整、有序。

这些发现表明 NTRK2 异构体失衡是内皮功能障碍的关键驱动因素，并支持异构体特异性 RNA 疗法作为血管再生和修复的有前景的策略。

该研究的核心发现：

• 多组学分析揭示了人类支气管肺发育不良（BPD）肺中异常的 gCap 内皮细胞状态；

• NTRK2 的亚型转换决定内皮细胞再生反应与适应不良反应；

• RBFOX2 促使

  NTRK2-FL

  NTRK2-T1

  发生致病性剪接，从而促进毛细血管损伤；

• 通过 LNP 递送的

  NTRK2-FL

  mRNA 可恢复血管生成并挽救肺泡结构简化。

总的来说，这项研究在支气管肺发育不良（BPD）的发病过程中找到了一个关键的“坏开关”（从 NTRK2-FL 切换到 NTRK2-T1），然后设计了一种 mRNA 疗法，把这个“坏开关”强行拨回到“好”的状态（恢复 NTRK2-FL 表达），从而成功修复了受损的肺部血管和肺泡结构。

2025 年 6 月 30 日，顾名夏、郭敏哲作为共同通讯作者（苗一非、谈诚作为共同第一作者 ），在Cell期刊发表了题为：Co-development of Mesoderm and Endoderm Enables Organotypic Vascularization in Lung and Gut Organoids 的研究论文。

该研究首次通过人类诱导多能干细胞（hiPSC）成功构建了高度血管化的肺类器官和肠道类器官。这些类器官模型不仅模拟了人类胚胎早期多胚层协同发育的复杂过程，更突破了传统类器官缺乏功能性血管和器官特异性间充质的瓶颈，为研究人类器官发育和疾病中的复杂细胞间通讯以及再生医学提供了一个先进的平台。

论文链接：

1. https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00440-0

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00628-2