抗衰别忽视用药坑！补充关键菌，修复肠道P-gp，降低用药风险

吃同一颗药，年轻人安然无恙，老人却可能瞬间出现头晕、恶心，甚至心悸、昏厥，为什么会这样？我们习惯把原因归咎于“老年人肝肾差”，但却不知道，我们体内还存在着另一道被长期忽视的化学防线——肠道细胞上的排毒泵：P-糖蛋白（P-gp）

P-gp是肠道上皮细胞膜上的一种主动外排泵，可以识别并拦截危险分子——包括特定口服药物、外源性毒素及代谢废物，将这些物质从细胞内部泵回肠腔，从而严格限制其进入血液循环。

然而，这道关键防线会随衰老而衰退。近期，《Nature Communications》上的一项研究发现：衰老导致的肠道菌群失调，特别是名为“内脏臭气杆菌（O.splanchnicus）”的有益菌减少，会直接导致排毒泵P-gp功能衰退，从而使药物更容易被吸收进血液，最终导致不良反应风险飙升

这项研究不仅清晰地揭示了老年人用药风险升高的一个新机制，更重要的是，它还发现了潜在的修复方法。这可为吃药安全这件关乎生命的大事，带来了一个实实在在的新希望。





核心问题：肠道排毒泵P-gp衰退，药物不良反应风险飙升

作为防御危险分子的第一道生化防线，P-gp的功能强弱直接决定了口服药物的吸收程度和潜在毒性。然而，已有多重证据表明，P-gp的功能会随衰老而发生衰退。

图注：P-gp的表达与功能随衰老而发生衰退
1）人类队列的直观证据
对P-gp底物药物进行分析，主要包括用于预防房颤卒中的直接口服抗凝药（如达比加群、利伐沙班等）、治疗心力衰竭的地高辛，以及抗过敏药非索非那定。结果显示老年人（≥75岁）体内的系统药物暴露量平均比年轻人高出约2倍，且个体间的浓度差异增加了约150%。这意味着，相同剂量下，老年人血液中的药物浓度更高、风险更大

图注：老年人血液中药物浓度翻倍，用药风险增加

并且单细胞转录组分析显示，肠道上皮细胞中编码P-gp的ABCB1基因，表达水平随年龄增长而明显下降，衰老正从源头上关闭排毒泵的生产指令。

为了进一步明确肠道P-gp功能衰退对药物暴露的独立影响，研究团队做了模型预测——仅调低小肠P-gp活性，保持肝、肾等参数不变。结果发现仅P-gp活性下降这一项，就足以使特定药物（如达比加群）的血药浓度翻倍。这证明P-gp衰退本身就是导致药物暴露激增的一个独立且充分的机制。
2）小鼠模型验证
研究用22-26月龄的老年小鼠（相当于人类70岁以上），和3月龄的年轻小鼠做对比，发现：老年小鼠的空肠、回肠中，P-gp蛋白和ABCB1 mRNA水平都显著低于年轻小鼠。这说明跨物种中也会存在P-gp的衰退现象

图注：老年小鼠空肠、回肠中的P-gp蛋白水平显著降低

科学家们进一步追根溯源，找到了P-gp衰退的背后推手——衰老导致的肠道菌群失调。

团队发现，来自老年小鼠/老年人的粪便提取液，会直接抑制肠道细胞中P-gp的表达。并且将老年小鼠的肠道菌群移植给清空原有菌群的年轻小鼠，后者的P-gp蛋白和ABCB1表达水平也会下降，成功复制衰老表型。说明衰老伴随的肠道菌群失调，是直接导致P-gp功能衰退的驱动因素。

图注：将老年小鼠的肠道菌群移植给年轻小鼠，后者肠道P-gp蛋白水平也会显著下降

至此，一个从现象到机制的完整链条已经清晰：衰老→肠道菌群失调→P-gp功能下降→药物泵回能力减弱→血药浓度升高→不良反应风险飙升。那下一步，就是要在数以千计的肠道微生物中，找出主导这一切的主角。




破局之道：锁定关键菌 + 代谢物，精准修复P-gp

No.1
锁定关键菌：O.splanchnicus

首先，通过对比年轻与衰老个体（人类+小鼠）的肠道菌群发现，在众多衰老相关变化的菌群中，包括O.splanchnicus在内的部分菌群的丰度发生了显著且一致的下降。且多组学数据分析揭示，“岩藻糖生物合成”通路是衰老个体中衰退最显著的代谢通路之一，而该通路的关键基因正富集于O.splanchnicus。

图注：人类肠道菌群衰老变化全景（属水平）：年轻组与老年组肠道菌群中，相对丰度存在显著差异的菌属

进一步验证其功能：给清空原有菌群的小鼠肠道补充O.splanchnicus，P-gp蛋白和ABCB1基因表达水平均被显著提升。说明O.splanchnicus的减少，就是衰老导致P-gp下降的关键原因。

图注：通过宏基因组分析和16S rRNA测序分析锁定O.splanchnicus

No.2
找到关键代谢物：GDP-L-岩藻糖

那O.splanchnicus如何发挥作用？科学家们发现一个关键差异：一种名为GDP-L-岩藻糖的代谢物，在年轻小鼠肠道中的相对丰度显著高于老年小鼠，并且合成GDP-L-岩藻糖的两个关键酶基因——GMDS和TSTA3，在年轻菌群中更丰富，且主要存在于拟杆菌门（包括O.splanchnicus）中。

那O.splanchnicus很可能就是通过产生GDP-L-岩藻糖来发挥作用。验证紧随而至：在体外用GDP-L-岩藻糖直接处理Caco2、LS180、T84三种肠道细胞，可上调P-gp的表达；在体内，给小鼠补充GDP-L-岩藻糖，同样能恢复其肠道中衰退的P-gp水平。

图注：补充GDP-L-岩藻糖可显著提高肠道P-gp和编码基因ABCB1的表达水平

这些结果表明，O.splanchnicus就是通过分泌GDP-L-岩藻糖，来调控P-gp表达。

No.3
破解分子机制，理清修复链路

为了揭示深层机制，研究团队又通过一系列分子生物学实验，理清了一条清晰的细胞内信号传导链：

• 接收信号：O.splanchnicus促进GDP-L-岩藻糖合成，后者进入肠道细胞后，与eIF4E蛋白直接结合，并促进其磷酸化激活。
  
  
• 激活通路：激活的eIF4E启动下游信号，又激活转录因子c-Jun，c-Jun进一步结合到ABCB1（编码P-gp）基因的启动子区域。
  
  
• 转录调控：c-Jun结合后驱动ABCB1基因的转录增强，从而合成更多的P-gp蛋白。还通过敲低eIF4E/c-Jun，发现GDP-L-岩藻糖无法再诱导P-gp表达，证明了这条通路的必要性。
  

图注：O.splanchnicus通过合成GDP-L-岩藻糖促进P-gp表达的机制示意图

No.4
工程菌验证，为临床转化铺路

最后，验证这条通路的可行性，并为后续应用打基础。研究团队改造出一种能生产GDP-L-岩藻糖的工程菌，将其定植于已清空原有菌群的小鼠中，结果发现：工程菌也可以通过GDP-L-岩藻糖成功提升P-gp水平。

原来，整个复杂机制的核心就在于GDP-L-岩藻糖这一代谢物，通过工程菌或直接补充代谢物，就能精准调控P-gp功能，为规模化临床应用提供了思路




P-gp的临床/健康意义 & 行动指南

日常生活中，从老年用药安全到肠道炎症、甚至一些不明原因的食物不耐受等健康问题，都与P-gp息息相关。

用药安全新视角：从关注肝肾到肠道菌群

• 精准识别高危人群：两个年龄和肾功能相近的老人，可能因肠道菌群状况不同，用药风险也截然不同。未来的精准用药，或可通过检测关键菌或其代谢物水平，更早识别出“肠道排毒屏障”功能提前衰退的真正高危个体。
  
  
• 重新审视风险因素：这项研究提示，肠道菌群的稳定性本身应被视为一个重要的用药安全考量点。例如，在使用可能扰乱菌群的药物（如抗生素）期间或之后，除了关注已知的药物代谢变化，还需警惕其对其他药物代谢潜能的间接影响。
  
  
• 从被动减少药量到主动修复：以往应对老年用药风险问题，只能被动减少剂量，但却可能影响疗效。未来或可尝试新策略：在用药周期前后，通过益生菌/元等方式，主动将患者的肠道P-gp功能提升至更佳状态，从而在确保疗效的同时，扩大安全窗口。
  

肠道炎症新解：P-gp失灵，加剧炎症反应
传统治疗炎症性肠病（IBD），大多聚焦于抑制过度激活的免疫，但本研究提示我们：P-gp功能衰退可能导致促炎物质在肠道中蓄积，从而加剧炎症反应。未来的肠炎治疗策略，或许可以在抑制免疫之外，加入菌群排毒的辅助策略。


食物不耐受：可能是P-gp的化学屏障变弱
当你吃下某些食物后感到腹胀不适，但又排除过敏和乳糖不耐受，那问题可能就出在P-gp上。研究表明，我们日常摄入的某些特定成分，例如广泛使用的人工甜味剂安赛蜜和三氯蔗糖，在达到日常饮食中的浓度时，就可能抑制肠道P-gp的转运功能，这或许是导致部分非特异性食物不耐受或敏感症状的新机制[2-3]。


肠道排毒能力并非天生，可被调控
那么，基于现有的科学认知，我们可以通过以下策略，主动维护和增强体内的这道化学防线。


未来，随着益生菌、工程菌或代谢物补剂的临床转化，我们或许能真正实现“精准调控肠道排毒”，为肠道炎症、食物不耐受等问题提供新方案，更可以让老年人用药更安全、更放心！

[本文的名称是《Odoribacter splanchnicus rescues aging-related intestinal P-glycoprotein damage via GDP-L-fucose secretion》，发表于《Nature Communications》期刊，通讯作者是北京大学基础医学院的郑乐民教授和北京大学第三医院的刘东阳研究员。第一作者是北京大学第三医院的崔诚副研究员。本研究资助来源: 国家自然科学基金（82104293），北京市自然科学基金（L232031；J230039）等。]


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参考文献