Nature | Hans Clevers/王代松等揭示人类肠道M细胞具备抗原呈递功能

肠道microfold（M）细胞是一类高度特化的上皮细胞，主要分布于覆盖派尔集合淋巴结（Peyer’s patch）及其他肠道相关淋巴组织的滤泡相关上皮（follicle-associated epithelium,FAE）中。其经典功能是高效摄取并跨上皮转运（transcytosis）肠 道 内的抗原、微生物及颗粒性物质，并将其递送给 其 下方的树突状细胞，从而启动并调控肠道黏膜免疫反应。形态学上，M细胞顶端微绒毛稀少、胞膜呈褶皱状，赋予其卓越的吞噬与转运能力，是肠道免疫监视以及口服疫苗发挥免疫效应的关键细胞类型。

长期以来，关于M细胞的功能认识主要来源于小鼠模型。人类M细胞主要集中于回肠的末端，取材与研究难度较高。而其是否具备区别于小鼠M细胞的独特功能，此前的相关研究非常少，需要借助可靠的体外模型进行系统性研究。

近日，来自荷兰皇家艺术与科学院（KNAW）Hubrecht研究所的Hans Clevers教授 团队在Nature发表了题为

Human gut M cells resemble dendritic cells and present gluten antigen

类器官模型重建人源M细胞分化轨迹

近年来，Clevers实验室通过建立和优化人源肠道类器官培养体系，系统解析了多种稀有肠上皮细胞类型（包括神经内分泌细胞【1,2】、潘氏细胞【3】、簇细胞【4】及 BEST4 + 细胞【5】等 ）的分化与功能。在此基础上，研究团队通过添加M细胞分化所需的微环境因子，进一步优化类器官培养条件， 成功构建了 能 稳定 分化产生 M细胞的人源肠道类器官模型 。类器官中的M细胞在细胞形态与分子标记上均高度接近体内M细胞，表达几乎全部已知的M细胞特异性标记，成为研究人源M细胞的关键体外 模型【图1】。

图1：类器官中的M细胞 顶端微绒毛稀少

SPIB是M细胞分化起始的重要转录因子。 通过基因编辑策略构建SPIB报告基因敲入类器官，并结合M细胞特异性表面标志物 ICAM2与GP2，研究者首次在体外将人源M细胞的分化过程精细划分为三个阶段：（1）仅表达SPIB的早期M细胞；（2）共表达SPIB与ICAM2的未成熟中间态；（3）同时表达SPIB、ICAM2与GP2的成熟M细胞。这一分化路径 也 与体内M细胞 的 发育高度一致【图2】。

图2：M细胞的分化路径

转录组分析揭示M细胞的“树突状细胞样”特征

对不同分化阶段M细胞的转录组测序分析显示，其基因表达在分化过程中发生显著重塑。研究不仅鉴定出一系列此前未被报道的M细胞特异性转录因子与细胞表面分子，还通过基因敲除等 方法 验证了RUNX2与CSF2分别作为人源M细胞分化所必需的关键转录调控因子和微环境信号。

值得注意的是， M细胞高表达多种树突状细胞相关基因 ，整体转录组特征与树突状细胞具有很高的相似性。尤其是与抗原呈递密切相关的核心分子（包括MHC-II）的表达水平，也 伴随 M细胞分化成熟而持续升高。结合人肠道组织来源的单细胞转录组数据、免疫染色及流式细胞分析，研究团队进一步证实： 体内M细胞同样表达包括MHC-II在内的抗原呈递相关基因 。免疫电镜结果显示， M细胞内存在典型的抗原加工与呈递区室（MHC-II compartment, MIIC） ， 从而在 超微结构层面支持其抗原呈递功能【图3】。

图3： M细胞内存在抗原加工与呈递区室 （MIIC）

这些发现修正了传统观点：M细胞并非仅是“抗原转运通道”，而是兼具主动抗原呈递能力的免疫调控细胞【图4】。

图4： M细胞是兼具主动抗原呈递能力的免疫调控细胞

以乳糜泻为模型验证M细胞的抗原呈递功能

研究进一步以乳糜泻这一典型肠道自身免疫性疾病为模型，对M细胞的 抗原呈递 功能进行了验证。乳糜泻患者携带的特定MHC-II单倍型（如HLA-DQ2.5）对麸质来源的多肽具有高亲和力，这些多肽被异常呈递后 最终 激活T细胞，诱导其攻击自身肠道上皮。

携带HLA-DQ2.5的M细胞类器官，在加入致病性麸质抗原后，能够在与T细胞共培养条件下有效激活麸质特异性T细胞；而缺乏致病抗原、不含M细胞，或M细胞不表达MHC-II的对照体系，均无法诱导T细胞激活，证明 T细胞的激活 过程依赖M细胞及其表达的MHC-II分子 对致病性抗原的呈递 。

更为关键的是，麸质抗原需经组织谷氨酰胺转移酶TGM2催化修饰后，方可转化为对 HLA-DQ2.5具有更高亲和力的致病性抗原。研究发现，M细胞本身表达TGM2，并能借此完成 对 麸质抗原的致病性转化。 这 表明M细胞不仅能够摄取抗原，还具备对抗原进行加工 并 呈递给T细胞 的完整功能模块。

人类特异性的免疫调控细胞

研究还将M细胞与肠道吸收性上皮细胞（enterocyte）进行了系统比较。尽管enterocyte 在特定条件（如细菌感染）下也会表达MHC-II分子，但其MHC-II分子的表达主要依赖炎症因子IFN-γ的刺激。并且enterocyte 中 共刺激 因子 （ 特别是 CD80, CD86） 的表达很低 ；相比之下， M细胞的MHC-II表达具有细胞内在性，并伴随完整的抗原呈递分子网络 。此外，M细胞独特的细胞形态使其更适于摄取大分子抗原、细菌和病毒等；而enterocyte 则 主要执行小分子营养吸收功能。

值得注意 的是， M细胞的抗原呈递功能目前仅在人类中被发现并验证，而小鼠M细胞并不表达MHC-II分子 。这一显著的物种 间 差异提示：此前基于小鼠模型建立的肠道黏膜免疫理论，尤其涉及M细胞参与的免疫调控机制，亟需在人源模型（如类器官）中重新审视 和 验证。

该研究不仅重新定义了人类肠道M细胞在黏膜免疫中的角色，也为理解食物相关自身免疫性疾病的发病机制提供了全新的细胞学基础。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09829-8

制版人： 十一

参考文献

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