Cell | 压力会“写入”毛囊记忆：急性应激通过交感神经驱动毛囊坏死并启动自身免疫

撰文 | 阿童木

压力是多种疾病的重要风险因素，但其如何在组织层面改变细胞状态并造成持久影响仍缺乏机制解析。以往研究多强调应激对干细胞静息与激活节律的调控，而对高代谢负荷、高增殖的细胞关注不足【1】。与此同时，人们常将远期应激与当下疾病关联，但因果链条难以界定，因此一次急性应激是否能在组织中留下持久影响仍无定论。

应激与脱发之间的关系早已为临床和大众所熟知。休止期脱发常在严重应激事件后出现，斑秃也常被患者追溯到多年前的急性应激事件【2】。然而，在毛囊这一高度再生的上皮组织中，一次短暂的急性应激究竟留下了什么样的“细胞和免疫痕迹”，可以在形态已经恢复很久之后，仍然推动迟发性的自身免疫攻击，这一点一直缺乏实验证据支持。

毛囊在一生中不断在静止期、增长期和退行期之间转换。进入增长期时，毛囊隆突区的干细胞（HFSCs）短暂增殖，产生大量毛囊瞬时扩增细胞（HF-TACs），这些 HF-TACs以极快速度分裂，向下推动毛囊向真皮和皮下生长，同时向上生成最终长出的毛干【3】。如此高的增殖效率需要巨大的能量供给，全身层面上，急性应激会让机体将资源优先分配给“战斗或逃跑”等核心生理过程，那么这些代谢负荷很高的HF-TACs是否特别容易在应激中受损，便成了值得追问的问题。

近日，哈佛大学Ya-Chieh Hsu实验室等在

Cell

Stress-induced sympathetic hyperactivation drives hair follicle necrosis to trigger autoimmunity

作者使用辣椒素类似物RTX激活小鼠TRPV1⁺感觉神经元，诱导强烈急性应激，并与经典的约束应激进行比较后发现，在同步处于增长期的背部皮肤中，RTX处理会诱导明显的局灶性脱毛。组织学分析显示，在应激后的几天里，毛囊区HF-TACs大量死亡，导致毛囊在数天内退行并脱发，而HFSCs所在的隆突区损伤有限。此外，损伤最重区域同时伴随黑素细胞干细胞（MeSCs）表型迅速消失并未再补充，导致再生毛发变白。因此，急性应激选择性摧毁HF-TACs而保留HFSCs，造成暂时性脱发并伴有永久性色素缺失。

急性应激最常被联想到“下丘脑-垂体-肾上腺”（HPA）轴和交感神经系统。作者首先在肾上腺切除的小鼠中重复RTX处理，发现即便缺乏肾上腺来源的激素，毛囊仍会发生坏死和脱毛，提示HPA轴并非主导原因。相反，应激后的毛囊周围交感神经纤维密度与HF-TAC损伤程度呈正相关，RTX和约束应激都显著提高交感神经节中的cFOS表达和血浆去甲肾上腺素水平。化学交感神经切除几乎完全阻断了RTX诱导的毛囊死亡和脱毛，表明急性应激通过交感神经过度释放去甲肾上腺素选择性摧毁HF-TACs，是应激导致快速脱发的直接机制。

进一步的机制探究发现，交感神经在急性应激时释放的去甲肾上腺素直接通过毛囊细胞表面的ADRB2受体引发损伤，ADRB2是应激导致毛囊死亡的直接下游靶点。此外，HF-TACs富集钙离子转运与调控基因，使其在去甲肾上腺素-ADRB2信号刺激下发生剧烈细胞内钙离子激增（钙超载），而HFSCs对钙信号扰动天然耐受。钙超载诱导HF-TACs瞬间大量死亡，超出局部清除能力，这一点直接体现在早凋亡形态迅速被坏死形态取代，从而引发强烈炎症和后续自身免疫，而非退行期式的“安静”消退。

单细胞转录组分析发现，HF-TACs在静息状态下高度依赖线粒体氧化磷酸化，在应激时尝试转向脂肪酸氧化，这使它们对Ca²⁺过载引起的线粒体功能崩溃格外敏感；相反，HFSC更依赖糖酵解，可在一定程度上绕开线粒体，对Ca²⁺波动更具耐受性。另一方面，HF-TACs过表达促凋亡基因，而HFSCs稳定表达抗凋亡基因。”

RTX诱导的毛囊坏死释放大量细胞碎片和线粒体内容物，迅速招募中性粒细胞、单核细胞和单核衍生巨噬细胞浸润，单细胞转录组显示皮肤巨噬细胞谱系经历动态激活和表型重构。选择性清除巨噬细胞并不阻止毛囊坏死发生，却导致坏死残骸长时间滞留，损伤毛囊形态异常、修复受阻，提示巨噬细胞主要负责坏死后期的清除和炎症收敛。坏死性毛囊破坏打破退行期“免疫沉默”，诱导短暂但强烈的局部炎症，为后续自身免疫激活提供必要微环境。

坏死释放的毛囊抗原被树突状细胞摄取并激活，尤其是cDC1亚群，其高表达共刺激分子并携带毛囊来源抗原迁移至淋巴结，引发自身反应性CD8⁺ T细胞扩增。过继转移实验显示，这些T细胞能在无应激背景下特异攻击生长期毛囊，且cDC1缺失可完全阻断这一过程，而巨噬细胞缺失会放大T细胞攻击。

一次急性应激（RTX）诱导的毛囊坏死在组织恢复后并不立即引发持续自身免疫，因为外周耐受仍能抑制已激活的自身反应性CD8+ T细胞。然而，应激已在体内埋下“记忆”：这些T细胞针对HF-TACs抗原被扩增并长期存活。待毛囊恢复生长期后，任何二次炎症刺激即可打破耐受，驱动这些T细胞攻击再生毛囊，导致反复脱发。因此，应激通过“坏死-自身抗原释放-cDC1激活”机制，将一次急性事件转化为针对毛囊的获得性自身免疫易感性，解释了临床上应激后远期或反复发作的斑秃等自身免疫性脱发。

综上所述，本研究在同步生长期的小鼠毛囊中诱导急性应激，发现交感神经高激活及去甲肾上腺素-ADRB2-Ca²⁺信号可选择性诱导HF-TACs快速坏死，而HFSCs多数存活。坏死释放的毛囊自我抗原被cDC1摄取并呈递给CD8⁺ T细胞，使其活化并产生记忆。当组织恢复后再次遇到炎症刺激时，这些自身反应性T细胞会定向攻击毛囊区，引发T细胞依赖的二次毛囊破坏。本研究揭示了急性应激如何通过毛囊坏死建立长期自身免疫风险。这一机制为理解应激如何在无感染背景下建立自身免疫风险提供了可推广的框架，对理解其他器官中的自身免疫起点具有启发意义。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.042

制版人： 十一

参考文献

1. Heidt T, Sager H B, Courties G, et al. Chronic variable stress activates hematopoietic stem cells.Nature medicine, 2014, 20(7): 754-758.

2. Hadshiew I M, Foitzik K, Arck P C, et al. Burden of hair loss: stress and the underestimated psychosocial impact of telogen effluvium and androgenetic alopecia.Journal of investigative dermatology,2004, 123(3): 455-457.

3. Zhang B, Chen T. Local and systemic mechanisms that control the hair follicle stem cell niche.Nature reviews Molecular cell biology, 2024, 25(2): 87-100.

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