CXO注意！FDA已“盖章认可”革命性升级版产业化路径

制造工艺的革命性升级，进一步打破两大制约商业化放量的“关键瓶颈”——产能和成本。

全球首个，小干扰RNA（siRNA）酶连接生产工厂

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随着RNA 干扰（RNAi）疗法从罕见病走向常见慢病市场，产能和成本成为了制约商业化放量的关键瓶颈。为了打破这一僵局，领先的RNAi疗法公司Alnylam Pharmaceuticals, Inc.于12月17日表示，准备投资2.5亿美元将其位于马萨诸塞州诺顿的工厂扩建并升级为业内首个完全专用、专有的siRNA酶连接生产设施。这项投资预计将显著提升产能，大幅降低生产成本，并使Alnylam能够更好地支持其不断增长的潜在新药研发管线的未来上市。

业媒报道解密，该投资项目的核心是Alnylam公司的下一代可扩展酶连接平台siRELIS。从工作原理来看，siRELIS平台将短的、高质量的 RNA 片段（称为“blockmers”）通过酶促反应组装成完整的 siRNA 分子，该公司声称该过程比传统的siRNA生产方法更高效，不仅高效地组装分子，减少了起始材料的使用和对有机溶剂的依赖，还大幅增加了单个设施的产能，使大规模、可持续的生产成为可能。

相较之下，传统的RNAi和其他基因药物原料的生产工艺需要将修饰后的核苷连接起来，形成构成所需siRNA的核苷酸序列。虽然这种方法有效，但耗时数天，对于需要大量原料药或更长siRNA链的项目来说效率低下。

“在我们RNAi疗法产品线不断扩展的关键时期，Alnylam正在加速siRNA生产的开发，并改变单个生产设施的生产能力，”Alnylam首席执行官Yvonne Greenstreet医学博士在一份声明中表示。“这一进展将成为我们扩大产品线规模的关键推动力，使我们能够开发出治疗高血压、2型糖尿病和肥胖症等疾病的潜在疗法。”

Alnylam在新闻稿中指出，诺顿工厂的扩建将提高公司siRNA寡核苷酸药物的临床和商业供应，并将用于向美国以外地区供应药物。这家制药公司已经开始建设该项目，预计新的生产能力将于2027年底前在该工厂投入使用。

FDA“盖章认可”，革命性升级版产业化路径“可行性已验证”

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Alnylam公司还在其公告中指出，FDA已将siRELIS（siRNA酶促连接合成）平台纳入其新兴技术计划。这意味着监管机构对这一创新制造方法的认可，并将加速 Alnylam 与全球卫生当局关于寡核苷酸药物创新制造方法的对话。

Alnylam表示，SiRELIS平台之所以获得此项殊荣，是因为它成功地通过中试规模的实验性药物zilebesiran（用于降低高血压患者发生重大心血管事件的风险）和nucresiran（用于治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR））验证了平台的可行性。

“寡核苷酸药物的生产极其复杂，目前的生产技术难以满足日益增长的需求。我们已成功应用了一种可重复、耗时更短的工艺，在提高产量的同时，还能保持最高的质量标准，”Alnylam首席技术运营和质量官Timothy Maines表示，“诺顿工厂的扩建为我们重新定义寡核苷酸生产的可能性提供了契机。”

业媒评价，Alnylam 通过 siRERIS 平台向规模化生产的突破，不仅验证了酶法合成的商业化潜力，更折射出小核酸产业在适应症向慢病、肿瘤等大市场拓展时，对生产技术多元化、高效化的迫切需求。

不同产业化路径，目前是并行互补发展关系

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从技术发展脉络来看，固相合成作为小核酸生产的“基石技术”，长期占据主流地位。其核心优势在于合成过程易自动化控制、短链寡核苷酸纯度高，且技术成熟度高，能够快速适配不同序列的小核酸药物研发。

当然也有其短板之处，比如对环境和经济的影响较大：化学合成1公斤20个核苷酸（nt）片段会产生约4000公斤废物，仅纯化过程就消耗约1000公斤乙腈。后续废物处理（通常采用焚烧）会产生相当可观的费用，根据地区法规和基础设施的不同，每1000公斤化学废物的处理费用通常在500至3000美元之间。化学废物处理成本仍然是进一步降低合成成本的一大障碍。

鉴于化学方法的这些局限性，酶促合成方法因其反应环境为水相，且对有机溶剂的依赖性大幅降低，成为一种极具吸引力的兼有环境、安全、经济效益的优化方案，是传统化学合成的补充与升级。

目前，已有数家公司进入市场，将酶促DNA/RNA合成商业化（详见下图），并在高通量酶促合成方面取得了显著进展。这些公司大多采用涉及TdT的策略，而少数公司则探索其他酶促方法。国内方面，暂知凯莱英（已申请相关专利）、兆维科技（业内报道曾提及）有不同程度酶促合成寡核苷酸技术布局，其他欢迎留言补充。

医麦客分析指出，小核酸规模化生产的核心矛盾始终围绕效率、成本、纯度三大维度，而行业对解决方案的探索从未局限于单一技术路径，目前已形成化学固相合成与酶法合成并行发展、优势互补的技术格局。整体来看，当前产业界面临的核心挑战，已不再是“从无到有”地打通某种方法，而是如何在确定的路径上持续进行工艺优化。

市场角度来看，2025年寡核苷酸合成将占酶促DNA合成市场59.3%的份额。这一领先地位得益于寡核苷酸合成在治疗应用和需要精确短DNA序列的研究项目中的广泛应用。而全球酶促DNA合成市场预计将从2025年的3.71亿美元增长到2035年的约39.389亿美元，总增长率962.0%，复合年增长率（CAGR）达26.7%。

备注：关于寡核苷酸酶促合成的深度解读资料，请于盖德视界公众号对话框留言“酶促合成”，等候回复发送即可（公号后台自动回复设置暂时无法触发）。

参考来源：

[1] businesswire

[2] Biotechnology Advances

[3] Fierce Pharma

[4] Bio Journey

[5] 医麦客

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撰写编辑：May / 封面图来源：网络

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