Nat Commun丨周长城团队揭示tRNA 衍生的小RNA在胆固醇代谢与动脉粥样硬化心血管疾病中的重要作用

近日，美国加州大学河滨分校医学院周长城研究团队及合作者在Nature Communications发表了题为

A cholesterol-responsive hepatic tRNA-derived small RNA regulates cholesterol homeostasis and atherosclerosis development

tsRNA是一种新型非编码小RNA，不像目前研究比较成熟的miRNA小分子，仍处于研究的初始阶段，其在人类疾病发生发展过程中的作用与机制很少报道。tsRNA主要来源于前体tRNA的特异性酶切加工，其形成过程受到高度调控，常在应激条件下（如炎症刺激、氧化应激、饥饿、缺氧等）增强。该研究利用最近开发的小RNA测序技术，PANDORA-seq替代传统小RNA测序的方法，筛选出来在肝脏里面高表达的谷氨酸tRNA衍生小RNA， tsRNA-Glu-CTC。该小RNA占肝脏的tsRNA总量的65%。此项研究展示tsRNA-Glu-CTC能够促进胆固醇合成，通过与成熟固醇应答元件结合蛋白2（SREBP2）蛋白相互作用形成复合体并结合到SREBP2的启动子E-Box区域增强SREBP2 的转录，SREBP2是一种关键转录因子，被称为胆固醇合成的“主调节因子”。tsRNA-Glu-CTC 通过增强SREBP2的转录活性而启动下游一些列胆固醇合成基因的表达，如胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶（HMGCR）， PCKS9等。研究人员发现，当tsRNA-Glu-CTC水平升高时，它会通过启动子上的E盒（E box）增强SREBP2的基因表达活性，然后再通过SREBP2激活胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶（HMGCR）的基因表达。因而，tsRNA-Glu-CTC引起胆固醇水平升高并成为动脉粥样硬化疾病的一个风险因素。

动脉粥样硬化是一种常见且严重的疾病，由胆固醇、脂肪和其他物质组成的粘性斑块在动脉中缓慢积聚所致，这种积聚会使动脉变窄，减少富氧血液流向身体组织和器官。在小鼠LDLR敲除模型中，研究人员成功使用反义寡核苷酸来降低tsRNA-Glu-CTC的水平。这导致小鼠体内胆固醇水平降低，减少了由高胆固醇食物引起的动脉粥样硬化斑块的大小。这种治疗方法有可能比现有的他汀类降胆固醇药物具有优势，像PCSK9等降脂药物一样减少了他汀类药物对不同人群引起的副作用，有利于开发更有价值更安全的临床降脂药物。研究人员分析了人类血液样本，发现tsRNA-Glu-CTC水平升高的人血液胆固醇水平也较高，这表明新发现的调节机制在人体生理活动中也展示了重要作用。

RNA表观修饰是另一个重要的研究方向。通过新开发的质谱阶梯互补测序（MLC-seq）技术，研究人员解析了内源性tsRNA-Glu-CTC的修饰，发现其在第6位，第19位，和第20位核苷酸有不同的修饰，包括m2G，双氢尿苷（D）修饰。重要的是，研究人员进一步利用提纯大量的肝脏内源性tsRNA-Glu-CTC用于小鼠处理，与合成的tsRNA-Glu-CTC相比，天然存在的、带有表观修饰的tsRNA-Glu-CTC在调节胆固醇方面效率更高。 仅需百分之一的剂量就能产生显著的生物活性。这一发现暗示了非编码RNA的表观修饰在胆固醇代谢中扮演者重要作用，为未来靶向药物治疗人类疾病的研发提供了建设性的意义。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67387-z

制版人： 十一

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