斯坦福团队揭示mRNA新冠疫苗诱发罕见心肌炎成因：两类炎症因子是关键

斯坦福大学医学院牵头的一项最新研究首次系统阐明了：极少数人在接种 mRNA 新冠疫苗后出现心肌炎，可能与两种免疫信号分子引发的“联合作战式”炎症反应有关；研究人员同时提出了一种在动物和细胞模型中可显著降低这一风险的潜在干预思路。

研究指出，mRNA 新冠疫苗在全球已接种数十亿剂，总体安全性良好，被认为是控制新冠疫情的关键工具，但与所有疫苗一样，它们在极少数人群中会触发不良反应，其中之一就是心肌炎——心肌组织发生炎症。临床监测显示，接种 mRNA 疫苗后出现心肌炎的个体往往在 1～3 天内出现胸痛、气短、发热或心悸等症状，血液中心肌肌钙蛋白水平升高，提示心肌细胞受到损伤，不过多数患者恢复较快、心功能最终保持正常或恢复正常。

流行病学数据显示，在第一剂 mRNA 疫苗后，心肌炎发生率约为每 14 万人中 1 例，第二剂后约为每 3.2 万人中 1 例；发病风险最高的人群是 30 岁及以下男性，约每 1.675 万名接种者中会出现 1 例，但具体性别和年龄差异的原因目前尚不清楚。研究团队强调，即便考虑这一罕见风险，新冠病毒本身导致心肌炎的概率仍约为疫苗的 10 倍，而且还伴随更多并发症和死亡风险，因此整体风险收益比仍显著倾向接种疫苗。

为了寻找机制线索，科学家对接种疫苗人群的血液样本进行分析，对比发生心肌炎者与未发生心肌炎者的差异，发现两种蛋白——CXCL10 和 IFN-γ——在心肌炎患者血液中水平显著升高。这两种物质同属细胞因子，是免疫细胞分泌、用于“化学通讯”的信号分子，研究人员推断它们可能是疫苗相关心肌炎的主要驱动因素，呈现类似“接力配合”的作用模式。

随后的体外实验进一步印证了这一判断。团队在培养皿中生成人体免疫细胞——巨噬细胞，并让它们暴露于 mRNA 疫苗，结果发现巨噬细胞会分泌多种细胞因子，尤其大量释放 CXCL10，其整体反应模式与此前在人体疫苗接种数据中观察到的情况高度相似。当研究人员在体系中加入另一类关键免疫细胞 T 细胞，或者仅仅将 T 细胞置于含有这些“疫苗刺激后巨噬细胞上清”的环境中时，T 细胞会显著增加 IFN-γ 的分泌；而若 T 细胞单独暴露于疫苗本身，则 IFN-γ 只在正常水平波动，这表明在此链条中巨噬细胞是 CXCL10 的主要来源，而 T 细胞则是 IFN-γ 的主要来源。

为了验证这两种细胞因子是否直接参与心肌损伤，团队在年轻雄性小鼠身上接种 mRNA 疫苗，发现其血液中心肌肌钙蛋白水平升高，提示心肌受损。进一步组织学检查显示，小鼠心脏内出现大量巨噬细胞和中性粒细胞浸润，这与临床上疫苗相关心肌炎患者心脏组织的免疫细胞浸润特征高度相似。这些“先上战场再谈后果”的免疫细胞，在攻击潜在威胁时同时对健康心肌细胞造成“误伤”，从而推动炎症性心肌损伤的发生。

关键的是，当研究人员通过药理手段阻断 CXCL10 和 IFN-γ 的作用时，小鼠心脏中巨噬细胞和中性粒细胞的浸润明显减少，心肌肌钙蛋白水平下降，心肌损伤得以减轻。在此过程中，机体对疫苗的免疫应答整体仍得以保留，这提示通过精确调控部分炎症通路，有望在不削弱疫苗保护力的前提下显著降低心肌炎风险。

团队还利用源自人类皮肤或血液重编程得到的“心脏类器官”进一步验证机制：研究人员先将细胞重编程为干细胞，再诱导分化为心肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞，使其自组装成可节律性收缩的心脏类球结构。当这些“心脏球”暴露于富含 CXCL10 和 IFN-γ 的培养液时，心肌应激标志物显著上升，收缩能力、搏动频率等多项心功能指标均被削弱，而在加入针对这两种细胞因子的抑制剂后，这些不良变化在很大程度上得到逆转。

在探讨潜在干预手段时，团队将目光投向一种来源广泛的植物成分——大豆异黄酮中的主要成分之一染料木素（genistein）。研究负责人吴遂进教授回顾了其团队 2022 年发表在《Cell》的一项研究，当时他们发现染料木素具有一定的抗炎作用，能够减轻大麻对心血管系统的损伤；加之心肌炎在男性中更常见，而雌激素具有已知的抗炎特性，染料木素这一“类雌激素”物质因此进入候选名单。

在新的实验中，研究团队用高纯度、高浓度的染料木素预处理细胞、心脏类球和小鼠（小鼠为口服大剂量给药），发现其能显著减弱 mRNA 疫苗或 CXCL10/IFN-γ 组合对心肌细胞和心脏组织的有害影响。需要指出的是，实验中使用的染料木素制剂远强于市面普通保健品，而其口服吸收效率并不高，研究者也强调“没人会因为吃太多豆腐而过量”，因此未来如果要将其作为辅助干预，仍需通过专门设计的制剂和临床试验来验证剂量、安全性以及对免疫保护效果的影响。

研究团队还提示，mRNA 疫苗引发的这种炎症反应，可能并不局限于心脏。已有证据显示，类似的炎症信号在肺、肝和肾等器官中也可能出现，染料木素是否能在这些组织中发挥逆转作用，有待进一步探索。从更宏观的角度看，IFN-γ 信号通路是机体对病毒核酸等外来分子进行防御的基本机制之一，这种强有力的防御在一定范围内至关重要，但如果分泌过多，就可能演变为对自身组织的伤害，诱发类似心肌炎的症状以及心肌结构蛋白的降解。

研究同时指出，疫苗相关心肌炎并非 mRNA 新冠疫苗所独有，其他类型疫苗也有可能诱发心肌炎或其他形式的炎症反应，只是症状往往更分散、不易被系统记录。相比之下，mRNA 新冠疫苗因公众和媒体高度关注，一旦接种后出现胸痛等症状，患者更倾向于就医并接受心肌损伤标志物检测，一旦血清肌钙蛋白升高，即被诊断为心肌炎；而接种流感疫苗后若仅出现肌肉酸痛、关节不适，很多人会选择自行忽略。

该研究题为《抑制 CXCL10 和 IFN-γ 可在 mRNA 疫苗预临床模型中改善心肌炎》（Inhibition of CXCL10 and IFN-γ ameliorates myocarditis in preclinical models of mRNA vaccination），已于 2025 年 12 月 10 日发表于《Science Translational Medicine》，由吴遂进、已转至俄亥俄州立大学任教的西贺正隆等担任资深作者，曹旭为第一作者。项目获得多项美国国立卫生研究院（NIH）项目和基金会资助，未来研究方向包括在更大规模人群中验证相关机制和标志物，并评估在不削弱疫苗防护力的前提下，通过精确调控 CXCL10 和 IFN-γ 通路来降低疫苗相关心肌炎风险的可行性。

编译自/ScitechDaily