Cell：揭开癌症免疫逃逸新机制！黑色素瘤通过释放黑素小体，诱骗并导致T细胞耗竭和凋亡

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在免疫系统与肿瘤的漫长斗争中，黑色素瘤一直是个难解的谜题。这种恶性皮肤癌通常表达了大量突变蛋白，其本应成为免疫细胞攻击的显眼目标，然而，近半数黑色素瘤患者对免疫治疗响应不佳，其免疫逃逸机制，目前尚不完全清楚。

近日，以色列特拉维夫大学等机构的研究人员合作，在国际大奖学术期刊Cell上发表了题为：HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion 的研究论文。

该研究发现，黑色素瘤细胞会释放一种特殊的“诱饵”囊泡——黑素小体（Melanosome），这些囊泡表面装饰着与癌细胞上相同的主要组织相容性复合体（MHC）分子，这些 MHC 分子通过 T 细胞受体（TCR）刺激 CD8+ T 细胞，导致 T 细胞耗竭和凋亡，从而有效拦截并麻痹本应攻击肿瘤的 CD8+ T 细胞。而在体内抑制黑素小体分泌，则能够显著减少肿瘤免疫逃逸。

这项研究表明，黑色素瘤细胞通过输出HLA（人类白细胞抗原，即人类细胞中的 MHC）“诱骗”细胞毒性 T 细胞，以保护黑色素瘤免受 T 细胞的细胞毒性作用，从而揭示了癌细胞的一种新型免疫逃逸机制，并提出了增强癌症免疫治疗的新途径。

意外发现：色素沉积与治疗失效的关联

在这项研究中，研究团队首先分析了 69 例黑色素瘤患者的组织样本，发现对免疫治疗无应答的患者肿瘤组织中，含有色素沉积的 T 细胞数量显著更多。这些 T 细胞体积较小，呈现出典型的耗竭状态。

研究团队意识到，黑素小体可能不仅仅是色素载体，它们正在主动与免疫细胞互动。

解密黑素小体的真实身份

黑素小体是黑色素瘤细胞分泌的一种大型细胞外囊泡（200-500 纳米），传统认知中它们只负责运输皮肤色素。然而，蛋白质组学分析揭示了令人惊讶的事实：与普通细胞外囊泡相比，黑素小体富含免疫相关蛋白，特别是主要组织相容性复合体（MHC）分子。

更关键的是，这些 MHC 分子上装载着与肿瘤细胞相同的抗原肽，包括肿瘤相关抗原和新抗原。这意味着黑素小体就像是癌细胞的“迷你克隆体”，同样会被 T 细胞识别。

精巧的诱捕机制：让免疫细胞“踩刹车”

研究团队通过单细胞 TCR 测序发现，与黑素小体结合的 T 细胞和与肿瘤细胞结合的 T 细胞有大量相同的 TCR 克隆。这表明两者确实在竞争性结合同一群 T 细胞。

当 T 细胞误将黑素小体识别肿瘤细胞时，会启动不完全的激活程序：虽然表达了干扰素γ 等激活标志的 mRNA，却无法有效分泌这些细胞因子；线粒体功能受损，能量代谢受阻；最终走向凋亡而非完全激活。

这就像让士兵反复识别假目标而耗尽体力，T 细胞因此陷入了认知混乱状态，既不能完全激活，也无法正常休息。

新型治疗策略：阻断黑素小体分泌

研究团队尝试用曲酸（一种已知的酪氨酸酶抑制剂）处理黑色素瘤模型。结果显示，抑制黑素小体分泌后，肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞浸润显著增加，肿瘤生长受到明显抑制。

特别值得注意的是，这种效应具有肿瘤特异性。在 MC38 结肠癌模型中，曲酸处理没有产生类似效果，说明该策略针对的是黑色素瘤特有的黑素小体分泌途径。

临床转化前景：从机制到治疗

这项研究不仅揭示了一种全新的癌症免疫逃逸机制，更为改善黑色素瘤免疫治疗提供了具体策略。靶向黑素小体生物发生或分泌途径的药物，可能与现有免疫检查点抑制剂产生协同效应。

研究团队认为，黑素小体分泌抑制剂和抗 PD-1 抗体联合使用，可能会为那些对现有免疫治疗无应答的患者带来希望，这相当于既解除了免疫细胞的刹车，又清理了道路上的障碍。此外，这一发现可能影响 CAR-T 等过继 T 细胞疗法。在回输 T 细胞前，预先去除那些对黑素小体敏感的 T 细胞克隆，可能会提高治疗效果。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01316-9