CJNM | 浙江中医药大学范骁辉-人工智能推进网络药理学研究：传统中医领域的下一个研究范式

网络药理学自2007年由Andrew L. Hopkins提出以来，已成为药物发现领域的革命性方法，尤其在中医药（TCM）研究中展现出独特价值。传统“一药一靶一病”的范式难以解释TCM“多成分、多靶点、多途径”的复杂作用机制，而网络药理学通过整合网络生物学，能够系统评估治疗功效并详细阐明作用机制，为TCM现代化研究提供了新范式。例如，Wu等人基于基因组转录数据构建疾病与治疗网络，提出网络恢复指数（NRI）量化多组分药物疗效；Liao等人则通过NTRA算法整合疾病网络拓扑与转录组数据，揭示了参芪扶正注射液治疗心肌缺血再灌注损伤的机制。这些进展得益于人工智能（AI）技术的突破和高通量组学技术的广泛应用，显著增强了对TCM复杂治疗机制的解析能力。

2025年11月，浙江中医药大学范骁辉团队在Chinese Journal of Natural Medicines发表综述论文Advancing network pharmacology with artificial intelligence: the next paradigm in traditional Chinese medicine。本研究首先概述了中医网络药理学研究的四个基本步骤：成分鉴定、网络构建、网络分析以及实验验证。随后，详细阐述了网络构建和分析的核心方法步骤，总结了构建成分-靶点网络（IN）、疾病/症状/证候-蛋白质/基因网络（DN）以及背景网络（BN）的策略，并对其进行了分析。最后，探讨了面临的挑战和未来的发展方向，强调了在更高分辨率下整合单细胞和空间组学数据以构建网络的重要性，预计生物细胞间通讯（CCC）网络特征的进一步发展，以及在中医网络药理学研究中采用先进的与语言模型相关的人工智能方法。

摘要

网络药理学在药物研发中得到了广泛应用，尤其是在传统中医药（TCM）研究领域，其特点是“多成分、多靶点、多途径”。通过整合网络生物学，中医药网络药理学能够对治疗效果进行系统评估，并详细阐明作用机制，为中医药现代化开辟了新的研究范式。机器学习的迅速发展，尤其是革命性的深度学习方法，极大地提升了人工智能（AI）技术，为推进中医药网络药理学研究提供了巨大潜力。本文介绍了中医药网络药理学的方法论，包括成分识别、网络构建、网络分析和实验验证。此外，还总结了使用人工智能方法构建各种网络并分析已构建网络的关键策略。最后，它探讨了基于细胞间通讯（CCC）的网络构建、分析和验证所面临的挑战及未来的发展方向，为传统中药网络药理学提供了宝贵的见解。

中药网络药理学研究的一般步骤

TCM网络药理学研究包含四个核心步骤：成分鉴定、网络构建、网络分析和实验验证。成分鉴定是基础，通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）和DNA条形码技术，对中药或方剂的化学成分进行定性和定量分析。网络构建分为三类：成分-靶点网络（IN）映射成分与靶蛋白/基因的关联；疾病/症状/证候-蛋白/基因网络（DN）建立表型与分子机制的联系；背景网络（BN）则提供生理状态下的分子相互作用基线。网络分析通过距离指标和拓扑分析整合IN、DN和BN，识别富集通路和关键节点。最后，实验验证通过临床前/临床试验和分子生物学技术（如Western blot、RT-qPCR）确认疗效和机制。

图 1. 中药网络药理学研究概述。（A）中药网络药理学研究的一般步骤包括成分鉴定、网络构建、网络分析以及实验验证。对于某一草药或配方，需要先确定成分，然后构建和分析 IN、DN 和 BN。还需要进行临床前、临床和分子生物学实验以进一步验证其疗效和作用机制。（B）中药网络药理学方法的核心步骤，即网络构建和网络分析。网络构建包括构建 IN、DN 和 BN。疗效评估指的是网络恢复和接近性评估。作用机制的阐明则涉及富集与枢纽节点确定以及核心成分的精炼，分别对应生物学和化学方面。

AI方法在网络构建中的应用

AI技术显著优化了网络构建的效率和精度。在IN构建中，成分-靶点数据库（如TCMSP、SymMap）直接提供已知靶点信息；分子对接与动力学模拟（如AutoDock、KarmaDock）通过深度学习预测成分与靶蛋白的结合；组学数据比较（如DESeq2、edgeR）分析差异表达基因/蛋白；知识学习与预测（如GraphormerDTI、DTI-LM）利用机器学习从已知数据推断未知相互作用。DN构建依赖疾病分子数据库（如DisGeNET、OMIM）或组学数据差异分析。BN构建则结合PPI/TF-靶基因数据库（如STRING、KEGG）和组学数据计算（如WGCNA、ARACNe），并引入单细胞技术解析细胞间通讯（CCC）网络，如CellChat和SpaTalk。

图 2. 构建不同类型分子网络的示意图。对于基于贝叶斯网络（BN）的构建，将组学数据通过采用已有的相关性分析方法进行统计显著性测试，以识别不同样本间具有高度相关性的基因对。基于所得的相关矩阵，通过连接显著相关的节点生成基因共表达或基因调控网络，同时可以排除孤立的节点以提高网络的稳健性。对于基于动态网络（DN）和交互网络（IN）的构建，对正常、患病和治疗条件下的组学数据进行分析，并使用统计模型来确定差异表达基因（DEGs）或差异表达蛋白（DEPs）的 P 值阈值。当结合倍数变化标准时，经过筛选的 DEGs/DEPs 被指定为条件相关节点，并随后用于构建相应的网络。

AI方法在网络分析中的应用

网络分析的核心目标是评估疗效和阐明机制。网络恢复评估（如NRI）通过量化疾病网络向正常状态的恢复程度判断疗效；富集与核心节点分析（如Metascape、GSEA）结合拓扑权重识别关键通路和靶点；核心成分优化（如CIPHER算法）整合网络中心性与成分浓度，筛选活性成分；网络接近度评估（如Barabási团队方法）通过计算IN与DN在BN中的距离预测疗效。这些方法不仅揭示了TCM的多靶点协同机制，还为成分优化和临床定位提供了依据。

挑战和未来方向

尽管AI推动了TCM网络药理学的进步，仍面临诸多挑战。成分鉴定需结合AI与实验数据，提升自动化水平；网络构建需开发更精准的细胞类型特异性模型，并优化代谢物和细胞外囊泡介导的CCC推断；网络分析需整合多组学数据，识别关键CCC靶点；实验验证需突破多组织器官类器官系统，模拟TCM“脏腑表现”。未来应发展TCM特异性AI方法，结合单细胞/空间组学技术，并遵循FAIR数据原则。例如，LLM可优化成分注释，而类器官技术可验证CCC机制。最终，AI与实验技术的融合将推动TCM从经验医学向精准医学转型，为现代系统生物学与传统医学搭建桥梁。

图 3. 面临的挑战与未来方向。在成分识别方面，采用诸如大型语言模型（LLMs）等人工智能方法有望大幅提升成分智能标注和识别的效率与准确性。在网络构建方面，除了 LRI 介导的 CCC 推断外，基于代谢物和 EV 的 CCC 推断的基于人工智能的方法迫在眉睫。在网络分析方面，关键挑战在于准确识别关键的 CCC 网络目标，包括关键的 CCC 子网络、细胞类型以及诸如分泌配体、代谢物和来自发送细胞的 EV 等信号分子及其在接收细胞中的对应靶点。在实验验证方面，未来方向在于突破模拟全身“内脏表现”的综合多组织类器官系统以及用于中医证候的可测量生物标志物。

结论

总之，将人工智能驱动的计算方法与高分辨率和高通量的单细胞或空间组学技术相结合，为中药网络药理学中成分识别、网络构建和网络分析的推进建立了变革性的研究范式。该领域需要开发具有中药特性的人工智能方法和验证方法，这些方法应融合传统医学知识和理论框架。这些专门的方法将增强对治疗效果的系统评估，并阐明作用机制和活性成分，即中药的功能成分。将先进的计算和实验技术与中药原则相结合，为现代系统生物学和传统医学之间搭建了桥梁，为推进中医药网络药理学研究和现代化提供了重大机遇。

https://www.cjnmcpu.com/article/doi/10.1016/S1875-5364(25)60941-1?sessionid=

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