靶向癌细胞的“分裂命门”，科学家开发“合成致死”创新疗法

编者按：近年来，合成致死作为一种独特的精准治疗策略，在抗癌领域得到广泛关注与应用。目前，已有数款基于该机制的抗癌药物获得全球监管机构批准上市，为癌症患者提供了个体化靶向治疗选择；此外更多基于合成致死效应的研发管线正在涌现。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进癌症等疾病的创新疗法开发，加速造福病患。

我们的细胞如同一座精密的工厂，遗传物质就是工厂的蓝图，指导着细胞中的蛋白质生产等活动。其中，基因组稳定性是保护蓝图不被破坏的关键，不仅维持了DNA在复制过程中的准确性，还能保护细胞免受内外刺激的损伤。一旦基因组稳定性受损，细胞可能失控并快速分裂，逃避细胞内的质量控制和免疫监视机制，最终发展为癌症。

细胞周期的精确运行依赖于一套高度协调的激酶调控网络，其中，Polo样激酶（PLKs）在中心粒复制、纺锤体组装、有丝分裂及胞质分裂等关键环节中发挥核心作用。作为PLK家族的一员，PLK4是中心粒复制的关键调控因子，负责确保每一轮细胞分裂中，中心粒的准确复制。一旦这一过程出现紊乱，就会引发基因组不稳定和细胞周期紊乱，最终可能引发肿瘤。

在多种恶性肿瘤中，PLK4常常异常高表达，并与肿瘤进展加快、转移、化疗耐药以及不良预后密切相关。这些发现使PLK4成为潜在的癌症治疗靶点。

图片来源：123RF

值得一提的是，有研究揭示了PLK4的合成致死效应，进一步突显该靶点的治疗价值。在泛素连接酶TRIM37扩增型肿瘤（如部分神经母细胞瘤和乳腺癌）中，抑制PLK4会导致中心粒耗竭，并诱发显著的合成致死效应。

具体来说，在PLK4被抑制后，肿瘤细胞能否顺利组装非中心体型纺锤体，与TRIM37的表达水平密切相关。当TRIM37表达较低时，非中心体型纺锤体的组装效率高，细胞即使缺乏中心粒，仍能完成有丝分裂并维持增殖；相反，在TRIM37高表达的情况下，非中心体纺锤体的组装受到抑制，细胞容易有丝分裂失败，最终导致增殖停滞甚至细胞死亡。

这一机制解释了为何TRIM37高表达的肿瘤对PLK4抑制剂高度敏感，也为实现肿瘤选择性杀伤提供了新的思路。基于PLK4在肿瘤发生发展中的关键作用，近年来一系列研究持续推进PLK4抑制剂的研发。

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近日，一项研究筛选并优化出一款新型PLK4抑制剂。在细胞水平的研究中，该化合物表现出较低的清除率以及良好的选择性。在神经母细胞瘤模型中，该抑制剂能够显著抑制肿瘤细胞的生长。

动物实验结果进一步验证了其治疗潜力。药代动力学数据显示，该化合物在体内具有良好的暴露水平和稳定性。连续给药后，神经母细胞瘤异种移植小鼠模型中出现明显的肿瘤消退现象，且整体耐受性良好。这些实验结果为后续体内研究和临床转化奠定了基础。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。

随着对PLK4生物学功能和合成致死机制认识的不断加深，以及相关抑制剂的持续优化和临床研究的推进，PLK4靶向治疗有望为精准肿瘤学提供新的治疗策略，并为改善特定肿瘤患者的预后带来新机遇。

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