破解PD-1耐药困局！菲鹏制药first-in-class药物登上国际顶刊

近日，菲鹏制药研究团队在国际知名医学期刊《Cell Reports Medicine》上发表突破性研究成果，针对当前多数患者对抗PD-1疗法反应不佳、易出现耐药的临床痛点，团队成功研发出抗体融合蛋白 FP008（anti-PD-1×IL-10M），并已推进至临床阶段，为肿瘤免疫治疗领域这一长期存在的核心瓶颈，提供了兼具原创性与临床转化潜力的突破性解决方案。

肿瘤免疫疗法的耐药性挑战：机制与局限

在癌症治疗领域，免疫检查点阻断疗法（ICB）特别是抗PD-1抗体，已显著改变了多种癌症的治疗前景。然而临床数据显示，超过70%的患者对这种疗法反应有限或最终产生耐药性。

这一困境的核心之一在于肿瘤微环境中的终末耗竭CD8⁺T细胞。这些本应攻击肿瘤的免疫细胞处于“精疲力竭”状态，对PD-1阻断疗法反应迟钝，成为治疗难以突破的屏障。

为激活这些沉睡的免疫细胞，研究人员将目光投向白细胞介素10（IL-10）。这种细胞因子对CD8⁺T细胞具有独特激活作用，临床前研究显示其与免疫检查点阻断剂联用能产生协同效应。然而，IL-10的临床应用一直因严重血液学毒性而受限——贫血和血小板减少等副作用常导致患者需要降低剂量或中止治疗，形成了“有效但不可用”的困境。

分子设计与机制创新：从减毒IL-10到靶向-激活双功能融合蛋白

面对有效性与安全性难以兼顾的挑战，菲鹏制药研究团队创造性地设计了两步走策略，旨在打破这一僵局。

团队首先对野生型IL-10进行工程化改造，通过插入特定氨基酸序列，将其转变为功能活性显著降低的IL-10单体（IL-10M）。实验数据显示，与野生型IL-10-Fc相比，IL-10M-Fc在抑制PBMC产生促炎细胞因子、激活单核细胞 STAT3 磷酸化，以及增强巨噬细胞吞噬活性等方面的作用均明显减弱。这一减毒设计的关键突破在于大幅降低了IL-10介导的血液学毒性，为后续应用扫清了主要安全障碍。

工程化 IL-10M 减弱外周免疫细胞活化及毒性

在此基础上，研究团队进一步将减毒的IL-10M与抗PD-1抗体结合，创造出双功能融合蛋白FP008（anti-PD-1xIL-10M）。这种设计的精妙之处在于抗PD-1部分作为“精准导航系统”，能够将IL-10M特异性递送至肿瘤内高表达PD-1的CD8⁺T细胞表面，实现精准定位。

深入机制研究表明，这种靶向递送不仅提高了治疗特异性，更通过“顺式结合”机制——即融合蛋白同时结合同一细胞上的PD-1和IL-10受体——显著增强了IL-10M介导的细胞激活信号，形成了“1+1>2”的协同效应。

临床前药效学验证：在多模型中展现克服耐药性的强效抗肿瘤活性

基于这一创新设计，FP008在临床前研究中展现出克服PD-1耐药性的卓越潜力。

在CT26和MC38结肠癌模型中，这种融合蛋白以剂量依赖性方式显著抑制肿瘤生长，效果显著优于单独使用抗PD-1抗体或IL-10-Fc，证明了其联合作用的优势。更为重要的是，在对PD-1疗法已产生抗性的EMT6乳腺癌模型中，传统抗PD-1单药治疗完全无效，而anti-PD-1xIL-10M治疗仍能诱导超过60%的肿瘤生长抑制率，直接证明了其克服临床耐药性的能力。

抗PD-1×IL-10M在多种肿瘤模型中显示出优异的抗肿瘤疗效

单细胞测序分析进一步揭示，传统抗PD-1疗法易导致 CD8⁺T 细胞终末耗竭及凋亡；而 FP008治疗既能有效激活免疫细胞抗癌，又能凭借IL-10M避免T细胞耗竭凋亡。这表明该融合蛋白能有效逆转T细胞的耗竭状态，重振其抗肿瘤功能。

特别值得注意的是，经过治疗的小鼠在肿瘤重新攻击实验中展现出持久的免疫记忆——所有小鼠均成功排斥肿瘤并保持无瘤状态，表明这种治疗能够产生长期免疫保护效果，超越了单纯的肿瘤缩小，实现了免疫系统的根本性重塑。

临床前安全性评估：工程化改造显著改善IL-10的毒性特征

在展现强劲疗效的同时，工程化改造带来的安全性改进同样令人瞩目，解决了传统IL-10疗法的核心缺陷。

在食蟹猴GLP毒理学研究中，动物接受为期四周的静脉注射治疗，即使在高达10 mg/kg的剂量下，也未见剂量相关性的血液学毒性或肝肾功能异常。这是关键突破：传统IL-10治疗常因血小板减少、贫血等副作用受限，而经改造的 IL-10M 活性显著降低，再搭配抗 PD-1 抗体的精准靶向能力，可显著减少对血液细胞的非特异性影响，从而显著提升临床治疗安全性与有效性。

抗PD-1×IL-10M在CRS研究和GLP研究中显示出良好的安全性

免疫细胞亚群分析显示，各剂量组未见CD8⁺T细胞、CD4⁺T细胞或调节性T细胞的剂量依赖性变化。这些数据共同表明，靶向递送策略成功地将IL-10的活性限制在肿瘤微环境内，大幅降低了系统性免疫激活带来的风险，为临床转化奠定了坚实的安全基础。

临床转化与展望：FP008多例患者入组及未来潜力

基于这些坚实的临床前数据，FP008（anti-PD-1xIL-10M）已成功进入临床试验阶段，目前项目正在积极推进中，已有多例患者成功入组，标志着这一创新疗法从实验室走向临床的关键一步。

研究团队负责人指出：“我们的设计理念是将靶向递送与局部激活有机结合，通过工程化改造解决细胞因子疗法的毒性难题。这不仅是克服PD-1耐药的新策略，也为细胞因子在肿瘤免疫治疗中的应用开辟了新路径。”

随着临床试验的推进，这种创新融合蛋白有望为晚期实体瘤患者，特别是对抗PD-1/L1治疗耐药的患者，提供新的治疗选择。在肿瘤免疫治疗不断进化的今天，此类机制驱动的创新正持续拓展着癌症治疗的边界。

若您希望进一步了解菲鹏制药FP008项目及合作信息，欢迎通过以下方式与菲鹏联系！

BD邮箱：BDAP@fapon.com

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