Cell | 庞正源等绘制共价抗癌药物在整个哺乳动物体内的细胞靶点图谱

精准解析药物在体内的真实靶点分布，是理解其疗效与毒副作用机制的关键前提。 过去十余年，随着质谱和化学蛋白组学等技术的发展，研究者已能够逐步解析小分子药物的分子靶点。然而，在复杂的哺乳动物体内，尤其是在不同器官和细胞类型尺度上系统性描绘小分子药物的细胞靶点分布，仍然面临显著技术挑战。

一方面，小分子药物体积有限，直接进行荧光修饰往往会显著改变其药代和靶向特性；另一方面，现有成像与化学标记方法在组织穿透深度和空间分辨率上均存在限制。如何在保持药物原有性质的同时，实现其在完整动物体内、单细胞分辨率下的可视化，一直是该领域的核心难题。

2022年， 来自 Scripps 研究所和 HHMI 的Li Ye课题组此前开发了基于组织透明化的组织内点击化学技术（clearing-assisted tissue click chemistry,CATCH），实现了在组织切片中对共价药物进行单细胞分辨率标记。

2025年12月22日 ，该团队 在Cell再度发表论文 Mapping cellular targets of covalent cancer drugs in the entire mammalian body ， 进一步突破了反应体积和组织深度限制，成功将 CATCH 技术扩展至完整动物尺度，实现了在全身范围内高分辨率描绘共价小分子药物的细胞靶点分布。

研究首先以小鼠半脑为模型，对点击化学在大体积组织中的效率瓶颈进行了系统分析。作者发现，即便在初代 CATCH 流程基础上进行多轮优化，标记反应仍主要局限于组织表层。鉴于铜催化叠氮-炔环加成反应依赖一价铜离子，而组织内丰富的氨基酸残基可能会显著络合并耗竭催化剂，作者提出并验证了一个关键策略： 在反应前 用过量 铜离子 进行组织 预处理 ，以确保深层组织中具备足够的有效催化剂浓度。 作者进一步选择持续更新反应溶液以控制副反应水平。以上两项 改进显著提升了点击反应在组织深部的均一性和效率。借助自动脑区识别算法，研究者进一步实现了不同脑区内药物结合分布的系统性定量分析。

在此基础上，作者将该技术应用于整只小鼠体内，比较了两种临床常用共价抗癌药物——肺癌治疗药物阿法替尼（afatinib）和 B 细胞恶性肿瘤药物伊布替尼（ibrutinib）的体内结合特征。整体成像结果显示，两种药物在不同器官中呈现出显著差异的富集模式：在上胸部区域，阿法替尼在肺部的结合信号更为突出，而伊布替尼则在心脏中表现出更强的富集。作者指出，伊布替尼在心脏中的异常富集，可能与其已报道的心脏相关副作用存在关联。此外，伊布替尼在骨组织和脾脏中的血管富集特征，也为其临床出血风险提供了新的空间分布层面的线索。

在肝脏这一主要代谢器官中，两种药物均表现出高水平富集，但其细胞分布模式存在本质差异。阿法替尼在肝脏中呈现相对均匀的簇状分布，而伊布替尼则显示出明显的细胞类型特异性。进一步的细胞分型分析表明，阿法替尼主要结合于肝细胞，而伊布替尼则在 T 细胞中表现出显著富集。鉴于伊布替尼的主要临床靶点为 B 细胞，该结果提示其在 T 细胞中的结合可能反映了潜在的脱靶效应。

总体而言，该研究通过系统分析三维复杂组织中点击化学反应的限制因素，首次实现了在完整哺乳动物体内对共价小分子药物细胞靶点的高分辨率成像，并在器官、组织和细胞三个层面系统比较了不同抗癌药物的体内分布特征。由于点击化学反应的高度通用性，该技术框架未来有望拓展至更多类型分子，为理解药物作用机制及体内分子过程提供全新的三维空间视角。

该论文的通讯作者为Scripps研究所和HHMI的Li Ye （叶立）教授，博士后庞正源、技术员Verina H. Leung为共同第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01365-0

制版人： 十一

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