Mol Psychiatry：裸盖菇素治抑郁，幕后英雄竟是5-HT1B？

最近，科学家发现像“神奇蘑菇”里的裸盖菇素能帮人缓解抑郁症，而且效果能持续很久。大家以前以为，这全是因为它激活了大脑里一个叫5-HT2A的受体让人产生幻觉。

基于此，2025年12月20日，达特茅斯学院Katherine M. Nautiyal研究团队在《Molecular Psychiatry》杂志发表了“The serotonin 1B receptor is required for some of the behavioral effects of psilocybin in mice”揭示了5-羟色胺1B受体是裸盖菇素在小鼠中产生某些行为效应所必需的。

作者发现，5-HT1B受体（一种不引起幻觉的血清素受体）在裸盖菇素的作用中扮演关键角色。在缺乏该受体的小鼠中，裸盖菇素引发的全脑神经活动（通过c-Fos标记）明显改变，尤其在杏仁核等与情绪和认知相关的脑区。行为上，虽然小鼠的典型甩头反应不受影响，但运动抑制效应减弱。更重要的是，通过基因和药物手段阻断5-HT1BR后，裸盖菇素对快感缺失和焦虑样行为的长期改善作用也部分消失，尽管效果受性别和应激经历影响。神经环路分析进一步揭示了5-HT1BR可能调控的具体通路。总之，这项研究表明：5-HT1B受体是裸盖菇素发挥急性和持久行为效应的重要“幕后推手”。

图一 裸盖菇素引起的神经活动变化依赖于5-HT1B受体

为了看清裸盖菇素如何影响大脑活动以及5-HT1B受体是否参与其中，作者给正常小鼠和缺少5-HT1BR的小鼠注射裸盖菇素，2小时后检测全脑神经激活情况（用c-Fos标记）。

结果发现：裸盖菇素确实显著改变了多个脑区的活动，但这种改变高度依赖5-HT1BR的存在。比如，在前额叶皮层、中央杏仁核和苍白球等区域，只有正常小鼠出现神经活动增强，而敲除5-HT1BR的小鼠则没有反应，这些脑区恰好都富含5-HT1BR蛋白。

也有一些区域（如体感皮层和屏状核）不管有没有5-HT1BR，裸盖菇素都能激活，这可能是因为它们主要靠致幻相关的5-HT2A受体起作用。

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总之，裸盖菇素对大脑的影响不是“一刀切”，而是因脑区而异，而5-HT1B受体在其中扮演了关键调控角色：尤其在与情绪和决策相关的区域。这也解释了为什么它可能参与介导裸盖菇素的抗抑郁等行为效应。

图二 5-HT1BR可能参与介导裸盖菇素的部分急性效应

为了探究5-HT1B受体是否影响裸盖菇素的急性行为反应，作者在正常小鼠和5-HT1B基因敲除小鼠中检测了两种典型反应：甩头反应和运动活动。性别对这两种反应均无明显影响。

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结果显示，裸盖菇素显著增加了甩头反应次数，但敲除5-HT1BR的小鼠与对照组无差异，说明这一反应不依赖5-HT1BR，这与以往认为甩头反应主要由5-HT2A受体介导的结论一致。

相比之下，裸盖菇素在给药后30分钟内明显抑制了小鼠的整体运动（但不影响运动速度），而这种运动抑制在5-HT1BR敲除小鼠中减弱甚至消失。尽管整体交互作用未达统计显著，但在各基因型内部的分析显示：裸盖菇素只在对照小鼠中显著降低运动活性，敲除小鼠则无此效应。

综上，5-HT1BR不参与裸盖菇素引起的甩头反应，但可能部分介导其急性运动抑制效应。

图三 5-HT1BR是裸盖菇素在雌性小鼠中产生行为效应所必需的

鉴于人在单次使用裸盖菇素后能产生持久的情绪改善，作者在小鼠中研究了5-HT1B受体是否参与这种长期效应。

他们先用皮质酮（一种应激激素）连续处理小鼠四周模拟抑郁样状态，然后单次注射裸盖菇素（5 mg/kg），在24-72小时内测试快感缺失和焦虑样行为。由于效果存在性别差异，数据按性别分别分析。

在雌性小鼠中，裸盖菇素显著改善了快感缺失：对照组更爱舔蔗糖、摄入更多高浓度糖水，而5-HT1BR敲除雌鼠则没有这些改善。在焦虑测试中（如新奇抑制摄食和高架十字迷宫），裸盖菇素也让对照雌鼠更快进食、更敢探索开放区域，但对敲除雌鼠无效。这说明，裸盖菇素在雌鼠中的持久抗抑郁和抗焦虑作用依赖于5-HT1BR。

而在雄性小鼠中，无论是否敲除5-HT1BR，裸盖菇素均未缓解快感缺失或焦虑行为。也就是说，雄鼠几乎没有表现出类似的长期疗效。

总之，裸盖菇素的持久抗抑郁样效应主要出现在雌性小鼠中，并且需要5-HT1B受体的参与。

图四 裸盖菇素在行为绝望模型中对行为的影响由5-HT1BR的表达介导，且该作用在雄性和雌性小鼠中均存在

为了进一步验证结果，作者采用了第二种应激模型：反复强迫游泳建立“行为绝望”状态。这个模型不仅能在雌鼠中复现之前发现，还能在雄鼠中检测到裸盖菇素的持久效应（而慢性皮质酮模型在雄鼠中无效）。

结果显示，在对照小鼠（无论雌雄）中，单次裸盖菇素显著增加了对蔗糖的摄入（尤其是10%浓度），表明快感缺失得到改善；同时，在高架十字迷宫和新奇抑制摄食测试中，裸盖菇素也明显减轻了焦虑样行为，比如更愿意进入开放臂、更快开始进食。

然而，在5-HT1BR敲除小鼠中，无论是蔗糖摄入还是抗焦虑效应，裸盖菇素完全无效。应激本身也未能引起明显行为变化，说明5-HT1BR是这一通路的关键。值得注意的是，这些效应与饥饿程度无关（家中进食潜伏期无差异），且性别在此模型中未产生显著影响。

在行为绝望模型中，裸盖菇素能同时在雌性和雄性小鼠中产生持久的抗抑郁和抗焦虑作用，但前提是5-HT1B受体存在，这进一步证明该受体在介导裸盖菇素长期疗效中的核心作用。

总结

本研究揭示，裸盖菇素的抗抑郁作用不仅依赖经典的致幻受体5-HT2AR，还关键性地涉及非致幻性受体5-HT1BR。作者发现，5-HT1BR缺失会显著削弱裸盖菇素在小鼠中对快感缺失和焦虑的长期改善作用，而其典型的急性“甩头反应”（致幻相关）却不受影响，说明致幻效应与治疗效应可分离。

这一结果凸显了裸盖菇素“多靶点药理”的本质，强调必须超越单一受体视角，才能全面理解其机制。更重要的是，它为开发不致幻、但靶向5-HT1BR的新型抗抑郁药物提供了强有力的理论依据，有望保留疗效、规避幻觉副作用，推动更安全的精神疾病治疗策略。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03387-1

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