基于CYP2C19基因分型的抗栓治疗个体化策略：最新临床指南解读

*仅供医学专业人士阅读参考

动脉粥样硬化性心血管疾病，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）、卒中及外周动脉疾病等，是全球主要的致死和致残原因[1]。患者确诊后需长期接受抗血小板治疗，以降低心血管不良事件的复发风险[2-3]。氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物，需经肝脏细胞色素P450 2C19（CYP2C19）酶代谢活化后，才能发挥抗血小板作用。CYP2C19基因具有多态性，其中功能缺失等位基因（如*2、*3、*8）可影响其代谢活性。携带1个功能缺失等位基因的个体被定义为中间代谢型，携带2个功能缺失等位基因则为弱代谢型。这两种代谢型会导致氯吡格雷活性代谢物生成减少，抗血小板效应削弱，进而增加卒中、心肌梗死等心血管不良事件的发生风险[4]。

为解决这一临床困境，英国药物基因组学监管科学与创新卓越中心近期发布了《CYP2C19基因型检测指导氯吡格雷治疗临床应用指南》[5]（以下简称本指南），为基于基因分型的个体化抗栓策略提供了权威决策依据。

一、CYP2C19基因型检测的临床指导价值

相较于正常代谢型患者，CYP2C19中间或弱代谢型患者使用氯吡格雷发生缺血事件的风险更高，多项荟萃分析综合风险比（RR/HR）为1.6~2.2。值得注意的是，东亚人群中CYP2C19中间或弱代谢型的比例较高（约59%），远高于欧洲人群（28.5%）[5]。这意味着东亚患者群体使用标准剂量氯吡格雷时，可能更易出现疗效不足或发生缺血事件。因此，在启动氯吡格雷治疗前进行CYP2C19基因型检测，对于识别疗效不足的高风险患者、优化初始抗血小板策略具有重要的临床价值。

本指南的核心建议是：对于所有计划使用氯吡格雷的患者，如条件允许，均应进行CYP2C19基因型检测，并将结果作为制定抗血小板策略的重要依据。具体而言，对于正常代谢型、快速代谢型和超快代谢型患者，可考虑使用标准剂量氯吡格雷（75mg每日一次）。对于中间代谢型和弱代谢型患者，应避免使用氯吡格雷，转而采用不主要依赖CYP2C19代谢的替代抗血小板方案。需要明确的是，本指南的核心在于依据CYP2C19基因型结果来指导氯吡格雷的临床用药决策。在临床实践中，完整的治疗方案需结合具体疾病的临床指南共同制定。

二、个体化抗栓治疗的临床实施方案

本指南将上述基因检测与治疗选择原则，系统性地整合到不同血管疾病的诊疗全流程中，为临床实践提供了细致的、可操作的决策支持。

1.脑血管疾病

在处理急性缺血性卒中与短暂性脑缺血发作（TIA）时，本指南强调抗血小板治疗启动的时效性，确诊后应遵循当地指南立即开始抗血小板治疗，不应因等待基因检测结果而延迟。待基因结果回报后，若患者为正常、快速或超快代谢型，可常规使用氯吡格雷；若为中间或弱代谢型，则应避免使用氯吡格雷，长期二级预防方案推荐采用阿司匹林（75mg每日一次）联合双嘧达莫缓释片（200mg每日两次）。

此外，对于高危TIA（TIA发作风险评分，即ABCD2评分≥4）或轻型卒中（美国国立卫生研究院卒中量表评分，即NIHSS评分≤3），若适合双联抗血小板治疗（DAPT），还可考虑一种短期（30天）强化方案：替格瑞洛（负荷剂量180mg，随后90mg每日两次）联合阿司匹林（负荷剂量300mg，随后75mg每日一次）。30天后可选择阿司匹林（75mg每日一次；若可耐受，可联合双嘧达莫缓释片200mg每日两次）或替格瑞洛单药（90mg每日两次）治疗。需特别注意，普拉格雷禁用于所有卒中或TIA患者。

对于非轻型缺血性卒中患者，在影像学排除出血且无明确心源性栓塞病因后，应进行CYP2C19基因检测，并先接受阿司匹林治疗2周，同时等待基因检测结果。2周后，再依据基因型制定后续长期方案：若为正常、快速或超快代谢型，可开始使用氯吡格雷；若为中间或弱代谢型，则采用阿司匹林（75mg每日一次）联合双嘧达莫缓释片（200mg每日两次）。

2.冠状动脉疾病

对于CAD患者，结合临床表现的急迫性、是否联用口服抗凝药以及患者的出血与缺血风险，适时进行CYP2C19基因检测。急性冠脉综合征（ACS）患者可在入院时检测；慢性冠脉综合征患者则可在首次专科就诊时安排。在启动治疗方面，若临床判断适用氯吡格雷，应立即开始治疗，无需等待检测结果，但后续方案须根据基因结果进行调整。

根据基因检测结果：对于正常、快速或超快代谢型患者，可使用标准剂量氯吡格雷。中间或弱代谢型患者避免使用氯吡格雷。标准的替代治疗方案是采用阿司匹林联合一种不依赖CYP2C19代谢的P2Y12抑制剂进行DAPT。具体选择包括：替格瑞洛（90mg每日两次），或普拉格雷（标准剂量10mg每日一次；体重<60kg或年龄≥75岁者考虑5mg每日一次），疗程遵循国际标准指南建议。

3.外周动脉疾病

本指南建议所有计划使用氯吡格雷的外周动脉疾病患者，均应在治疗启动前（或血运重建患者术前）完成CYP2C19基因型检测。依据外周动脉疾病的严重程度和治疗阶段，给出了差异化的建议。

对于症状性下肢动脉疾病（如间歇性跛行）的长期二级预防，若患者为正常、快速或超快代谢型可使用标准剂量氯吡格雷单药治疗；中间或弱代谢型患者推荐采用阿司匹林单药（75mg每日一次）治疗，常规不推荐长期DAPT。

对于慢性肢体威胁性缺血患者，尤其是接受血运重建术后的患者，需待CYP2C19基因检测结果回报后，制定个体化抗栓方案。若为正常、快速或超快代谢型，术后可能需要为期1-6个月的氯吡格雷联合阿司匹林DAPT。若为中间或弱代谢型，术后抗栓方案有两种选择：一是阿司匹林单药治疗；二是针对高缺血风险、低出血风险的患者，采用阿司匹林（75mg每日一次）联合低剂量利伐沙班（2.5mg每日两次）的强化方案。指南特别指出，现有证据不支持将替格瑞洛用于症状性外周动脉疾病患者的常规治疗。

三、替代抗血小板方案的循证基础

本指南建议对CYP2C19中间和弱代谢型患者避免使用氯吡格雷并采用替代方案。在此策略下，选择疗效确切且不依赖CYP2C19代谢途径的药物至关重要。阿司匹林通过抑制环氧合酶阻断血栓形成通路，不依赖CYP2C19代谢，从而规避了该基因多态性对疗效的干扰[6]，为CYP2C19中间和弱代谢型患者提供了稳定可靠的抗血小板选择，并能在等待基因检测结果期间保障治疗的连续性。同时，阿司匹林拥有长期、充分的循证医学证据支持，在心脑血管疾病防治领域获国内外指南广泛推荐。

在冠状动脉疾病，阿司匹林是ACS管理的核心药物。ISIS-2研究证实阿司匹林可使急性心肌梗死后35天血管性死亡率降低23%[7]；真实世界研究显示，在冠状动脉介入治疗后，长期坚持服用阿司匹林可降低复发性心肌梗死、缺血性卒中或死亡的风险，整体人群风险降幅为17%–29%，其中年龄≤65岁人群获益更为显著（风险降低34%–47%）[8]。阿司匹林联合一种P2Y12抑制剂构成的DAPT，是ACS患者急性期的标准治疗方案；权威指南推荐ACS患者在完成规定的DAPT疗程后，需长期维持阿司匹林单药治疗（75–100mg每日一次），该推荐等级为Ⅰ类A级证据[9-10]。

在脑血管疾病，阿司匹林的应用覆盖急性期强化干预至长期风险管控的完整周期，是有效抗栓与持续保护的核心用药。对于急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者，权威指南[11-12]推荐在发病24小时内启动阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT（通常为21天），此后转为阿司匹林单药长期维持，该策略为获得A类证据强推荐的一线选择。CHANCE研究证实，该方案可显著降低90天内卒中复发风险达32%。

在安全性方面，阿司匹林肠溶片通过改良剂型提升了胃肠道的耐受性，降低了胃黏膜损伤风险[13]。在此基础上，阿司匹林标准维持剂量（75–100mg每日一次）在确保抗血小板疗效的同时，也因给药简便而有利于长期治疗依从性的维持。对于胃肠道高风险患者，必要时还可联合质子泵抑制剂，以提供进一步的保护。

总结

《CYP2C19基因型检测指导氯吡格雷治疗临床应用指南》的发布，体现了遗传药理学证据向常规临床实践转化的重要进展。通过将CYP2C19基因型检测整合到标准诊疗路径中，能够预先评估患者对氯吡格雷的治疗反应，从而制定更具针对性的个体化初始抗栓策略。在此个体化治疗框架下，阿司匹林凭借确切的疗效、独立于CYP2C19的代谢途径以及充足的循证证据，成为治疗衔接期与长期替代方案中不可或缺的基石药物。

参考文献：

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[2]Virani SS, Newby LK, Arnold SV, et al. 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2023;148(9):e9-e119.

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[12]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022. 中华神经科杂志，2022，55(10):1071-1110.

[13]Hoftiezer JW, Silvoso GR, Burks M, Ivey KJ. Comparison of the effects of regular and enteric-coated aspirin on gastroduodenal mucosa of man. Lancet. 1980;2(8195 pt 1):609-612.

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