ISQP2025 | 黄志伟博士：抗精神病与抗抑郁药物研发中的定量药理学考量

编者按：神经精神疾病药物研发因机制复杂、疗效评估依赖量表、个体差异显著而面临巨大挑战，定量药理学方法的应用为优化研发策略提供了科学依据。在2025年第11届定量药理学与新药评价会议（ISQP）上，国家精神疾病医学中心、上海市精神卫生中心药物临床试验机构定量药理专员黄志伟博士在主题报告中，系统阐述了抗精神病与抗抑郁药物研发的核心难题，并结合定量药理学在暴露-效应关系分析、生物标志物探索及新型制剂评价中的应用，分享了其团队的实践经验和前沿思考。

神经精神药物研发现状与核心挑战

当前，我国抗精神病与抗抑郁药物研发仍以仿制药及快速跟进（fast follow）药物为主，创新突破任重道远。数据显示，中枢神经系统（CNS）药物的整体候选物成功率（8.2%）显著低于其他药物（15%），其III期临床试验成功率（46% vs. 66%）、II/III期研发时长（8.1年 vs. 6.1年）及审批时长（1.9年 vs. 1.2年）均不占优势。这一现状背后是多重研发挑战：首先是病因与病理机制不明晰，经典的“多巴胺假说”和“单胺假说”均存在局限性；其次是从动物模型到人类的转化难题，难以在动物身上复制人类的复杂精神症状；再者，疗效评估主要依赖有一定主观性的量表，缺乏客观可靠的生物标志物；此外，个体化差异巨大，疗效与副作用（尤其是抗精神病药的锥体外系反应等）难以平衡，且抗抑郁药临床试验中安慰剂效应显著，进一步增加了研发的不确定性。

独特的量效关系特征：倒U型剂量-效应关系与暴露-效应证据

精神科药物呈现出特殊的量效关系特征。研究显示，部分抗精神病药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药可能存在“倒U型”剂量-效应关系，即在一定范围内增加剂量可提升疗效，但超过最佳点后疗效可能不再增加甚至下降，同时不良反应风险攀升。这提示传统的“剂量越高疗效越好”的线性思维在此领域并不适用，在精神科新药研发中，通过定量药理学的方法精准地选择最佳剂量至关重要。

在治疗药物监测和暴露-效应关系方面，虽然已有部分药物建立了治疗参考浓度范围（如艾司西酞普兰为15-50 ng/ml，文拉法辛为60-250 ng/ml），但总体证据等级不高，且多为“推荐”而非“强烈推荐”。建立暴露量与临床量表评分之间的药代动力学/药效学模型是常用方法，但需警惕其间可能存在的弱相关性，避免过度解读。

前沿技术应用：PET靶点占有与生物标志物探索

正电子发射断层扫描技术为理解药物作用机制提供了直观手段。基于“多巴胺假说”，抗精神病药通常需要达到多巴胺D2/D3受体65-80%的占有率才能发挥疗效；而基于“单胺假说”，SSRI类抗抑郁药则需要实现约80%的5-羟色胺转运体占有率。通过建立血药浓度-靶点占有率模型，可以定量评估药物在脑内的靶点结合情况，为剂量选择提供关键依据。

上海市精神卫生中心I期团队在该领域进行了实践探索。例如，在人体试验中验证了托鲁地文拉法辛对多巴胺转运体（DAT）的占有率约为8%；通过评估不同剂量组LV232对5-羟色胺转运体（SERT）的占有率，建立血药浓度-SERT占有率的模型，为其II期临床试验的给药剂量推荐提供了支持。然而，PET技术也有其局限性：针对新靶点往往缺乏高选择性示踪剂；技术本身复杂，需要多学科团队协作且成本高昂；靶点占有率是药物起效的必要条件而非充分条件，其与最终临床疗效之间的桥梁仍需结合更广泛的临床前和临床研究来构建。另外，在临床前动物研究中开展PET研究，建立浓度-占有率模型，对早期成药性评估、提高研发成功率也尤为重要。

除了PET，脑电图作为一种非侵入性、可定量测量的潜在生物标志物也受到关注。有研究尝试建立药物浓度与EEG特定频段功率变化之间的效应室模型，以期客观反映药物对中枢神经系统的即时效应，但该方法的广泛验证和临床应用仍有待进一步研究。

研发关键问题：安慰剂效应与长效制剂评价

安慰剂效应是抗抑郁药研发中必须正视的难题。过高的安慰剂效应可能导致II期临床试验出现假阴性结果，使得有效药物被误判。因此，在临床试验设计中，如何有效识别和控制安慰剂效应至关重要。根据临床经验和文献报道的安慰剂效应模型，首次发作患者、年轻患者等安慰剂效应更强，在临床试验方案设计中，应控制这些人群的占比。同时确定“倒U型”曲线中的最佳剂量，试验药与安慰剂的理论量表评分差值越大，对于减少假阴性结果也至关重要。

对于抗精神病药而言，长效注射剂是提高患者依从性、改善长期预后的重要剂型。其评价具有特殊性：在有效性方面，需要关注稳态下的多巴胺受体占有率是否持续维持在治疗窗内；在安全性方面，则需关注锥体外系反应，与峰浓度相关，以及长期暴露对催乳素水平的影响（以利培酮为例）。由于肌肉注射后药物的吸收过程复杂，常需使用转移室模型等特殊药代动力学模型来准确描述其释放与吸收特性。同时，不仅局限于长效针剂，对于难溶性的口服药物，转移室模型能更好地描述其渐进吸收的特征。

总结

综上所述，定量药理学在应对神经精神药物研发的独特挑战中扮演着日益重要的角色。从理解倒U型量效曲线、利用PET技术可视化靶点占有，到量化安慰剂效应、评估长效制剂，这些方法为更理性地设计临床试验、优化给药方案提供了不可或缺的工具。未来，随着新生物标志物的验证和复杂建模技术的进步，定量药理学有望进一步推动抗精神病和抗抑郁药物走向精准研发，最终造福于广大患者。

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