上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在阿尔茨海默病（AD）中，进行性神经元丢失和脑萎缩是认知能力下降的主要决定因素，然而大多数小鼠模型都无法再现这些特征。
2025 年 12 月 19 日，厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授团队在Nature Aging期刊发表了题为：CDK3 induces neuronal death and brain atrophy in Alzheimer's disease 的研究论文。
该研究表明，细胞周期蛋白依赖性激酶-3（CDK3）是驱动阿尔茨海默病中神经元死亡与脑萎缩的关键分子，并通过基因修复策略成功构建了能模拟人类阿尔茨海默病神经元死亡核心病理特征的新一代小鼠模型。该研究还筛选到了靶向 CDK3 的小分子抑制剂——BMX330，其能够特异性靶向抑制 CDK3 活性，显著减少神经元死亡、缓解脑萎缩并改善认知功能，为阿尔茨海默病防治提供了新靶点与干预策略。
在这项新研究中，研究团队确定了细胞周期蛋白依赖性激酶-3（CDK3）是阿尔茨海默病神经退行性病变的关键驱动因素。CDK3 在人类阿尔茨海默病患者的大脑中水平升高，并与疾病严重程度相关。
然而，实验小鼠品系的 Cdk3 基因通常携带一个天然突变，导致其编码蛋白功能缺失。研究团队推测，可能正是这个突变导致了阿尔茨海默病小鼠模型难以产生人类阿尔茨海默病中广泛的神经元死亡和脑萎缩。
因此，研究团队构建了两个恢复 CDK3 活性的阿尔茨海默病小鼠模型，一种是条件性过表达人源
CDK3基因 ，另一种是利用基因编辑技术修复小鼠自身
Cdk3基因中的突变。结果显示，这两种阿尔茨海默病小鼠模型均表现出明显的神经元死亡、大脑海马体萎缩和认知缺陷。单细胞核 RNA 测序显示，神经元同时激活了细胞周期和多种细胞死亡途径（包括细胞凋亡、坏死性凋亡及铁死亡），表明细胞周期的重新进入导致了细胞死亡。蛋白质组学分析表明，突触蛋白是 CDK3 的底物。
最后，研究团队开发了一种 CDK3 特异性抑制剂——BMX330，在 CDK3 功能恢复的阿尔茨海默病小鼠模型中，BMX330 显著减轻了神经元死亡及海马体萎缩，并挽救了其认知能力下降。这些发现将 CDK3 定位为阿尔茨海默病的潜在治疗靶点，并提供了具有病理相关性的新的阿尔茨海默病小鼠模型。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-01026-6
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