扎堆抗癌新靶点？“造富神话”下的药物研发趋势

“一款创新靶点药物，撑起百亿市场”——“造富神话”从未落幕。2024年抑制PD1–PDL1类药物全球销售额达550亿美元，占整个肿瘤药市场近五分之一，而这类药物的首个品种帕博利珠单抗2014年才获批，短短十年间成就商业传奇。

创新靶点为何能造就“造富神话”？肿瘤药研发是否都在扎堆追逐新靶点？近期一项覆盖2011年以来获批药物及在研管线的分析，揭开了肿瘤药研发的底层逻辑，答案可能超出你的预期。

31%的药物贡献41%的肿瘤营收

先看一组扎眼的数据：2024年全球上市肿瘤药中，针对“全新靶点”的首创药物（First-in-class）仅占31%，但贡献了41%的营收，总销售额高达1190亿美元。这意味着，创新靶点药物的商业价值远超普通药物，堪称肿瘤药领域的“黄金赛道”。

所谓首创药物，指作用靶点此前从未有过获批的肿瘤适应症药物，这类药物之所以能实现商业溢价，核心在于填补了未被满足的临床需求——对晚期患者而言，新靶点药物可能是“最后一根救命稻草”，临床价值直接转化为商业竞争力。但令人意外的是，这份“黄金赛道”的热度，并未贯穿研发全周期。

研发越晚，越不敢押注新靶点？

分析发现，肿瘤药的靶点新颖度与研发阶段成反比——研发阶段越后期，针对全新靶点的药物的比例越低。在药物研发的最早期（临床前阶段），57%的候选药物都瞄准了全新靶点，充满了“冒险精神”；进入临床I期和II期后，这一比例分别降至48%和49%，基本持平；到了关键的III期临床，比例骤降至34%；而到了提交上市申请的预注册阶段，仅剩下25%的药物还在坚守全新靶点。

这背后的原因很现实：全新靶点的研发风险太高。临床数据显示：针对全新靶点的候选药在II、III期的失败率远高于作用成熟靶点的药物。所以药企在研发后期更求“稳”，放弃高风险的新靶点，转向已验证的成熟靶点，是可以理解的规避失败的理性选择。

不同药物类型的靶点选择差异

面对新靶点和成熟靶点，不同类型的肿瘤药，选择也大相径庭。药企的核心逻辑是“成熟技术搭配新靶点、新颖的技术配成熟靶点”以平衡风险。

Ÿ已获批药物中，不同类型药物的新靶点占比差异悬殊：融合蛋白类70%是首创药物，是新靶点忠实拥趸；而基因修饰细胞疗法仅10%针对新靶点，几乎都扎堆成熟靶点。最主流的两种药物类型——小分子药和抗体药（不含抗体药物偶联物ADC），表现中规中矩：分别有26%和32%的获批药物是首创药物，大部分还是依赖成熟靶点。

Ÿ而在研管线中，情况又大相径庭：大部分药物类型的新靶点占比在40%-60%之间，只有两种药物是例外——ADC和基因修饰细胞疗法，它们的在研药物中，针对成熟靶点的比例反而更高。

ŸADC的选择尤其典型。药企之所以偏爱用ADC搭配成熟靶点，是因为这是一条“成功可复制”的路径：在已获批的明星抗体药基础上，优化毒性载荷等组件，就能开发出下一代重磅药物。比如针对HER2靶点的ADC药物曲妥珠单抗-emtansine和曲妥珠单抗-deruxtecan，就是借助先驱抗体药曲妥珠单抗的成功，进一步提升了转移性HER2阳性乳腺癌患者的疗效，成为了新的爆款。

新靶点扎堆竞赛：机遇藏风险

虽然全新靶点的研发风险高，但一旦成功就能赚得盆满钵满，这也导致了“扎堆竞赛”的现象——多款药物同时瞄准同一个新靶点，“me too”（模仿药）竞争从首个药物获批前就已开始。最典型的如CD137（4-1BB）靶点，这是一个表达在激活免疫细胞表面的共刺激分子，目前有42款抗体类候选药处于I-III期，含12款单抗和30款多特异性抗体（双特异性、三特异性、四特异性）。

多特异性抗体成焦点，是因为它能实现“1+1>2”的效果：要么同时抑制两个通路（比如埃万妥单抗同时抑制EGFR和MET），要么将癌细胞和T细胞“拉到一起”（比如GPRC5D×CD3双特异性抗体他喹莫单抗），协同提升疗效。

小分子药领域的“热门新靶点”则是CDK2，有17款候选药在研。药企之所以青睐这个靶点，是因为它有望治疗CCNE1扩增的实体瘤，还能解决CDK4/6抑制剂（已有三款重磅药上市）治疗乳腺癌后的耐药问题，市场潜力巨大。

不过，热门靶点也暗藏陷阱。比如先天免疫检查点蛋白CD47，尽管已有候选药进入III期临床，且早期部分候选药失败，但目前仍有22款I期候选药在研，其中一半以上是新型双特异性抗体，寄希望于比早期单克隆抗体更成功。

ADC领域的新靶点竞争则相对温和，目前最热门的新靶点是免疫检查点CD276（又称B7-H3），有12款ADC候选药在研，其中3款已进入III期。此前针对这个靶点的单克隆抗体研发均以失败告终，但药企仍看好它在小细胞肺癌等难治性实体瘤中的潜力，转而用ADC技术重启探索。

创新与跟风的抉择

尽管首创药营收占比高，但二三线药物（Follow-on）同样有商业机会——大适应症可支撑多个重磅药。药企也可通过新modality或优化疗效安全，挖掘成熟靶点价值。典型如EGFR抑制剂：阿斯利康一代吉非替尼峰值销售额4亿美元，商业表现平平；罗氏二代厄洛替尼突破15亿美元；而阿斯利康三代奥希替尼超60亿美元，凭优效性成“王者”。

但盲目跟风风险巨大，可能导致巨额投资打水漂。2024年初5款TIGIT抑制剂处于III期，随后全部失败，药企投入或达数十亿美元。这种“扎堆押注少数热门靶点”的模式，不仅浪费了研发资源，也限制了创新的广度。

未来肿瘤药研发的核心是，或许不是在于“追逐全新靶点”，而是“如何平衡创新与风险”：要么用成熟技术挖掘新靶点的潜力，要么用新技术激活成熟靶点的价值。毕竟，对患者而言，能突破疗效的就是好药；对药企而言，满足临床需求的同时实现可持续发展，才是长久之道。

参考资料：

• Cuthbertson J, Paliouras S, Kolesnikova T. Trends in target novelty in oncology R&D. Nature Reviews Drug Discovery, 2025-12-17.

• Gores M, Lutzmayer S. Breaking New Ground: Advancing Cancer Care with Novel Therapeutic Modalities—Deep dive: Antibody drug conjugates, bi-/multi-specifics and radioligand therapies . IQVIA

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