肿瘤源性CD109主导肿瘤相关巨噬细胞的重编程从而抑制免疫反应

前言

如今，免疫治疗已经在晚期恶性肿瘤的治疗中获得广泛应用，然而，肝内胆管癌（iCCA）等一部分恶性肿瘤，因为淋巴细胞浸润不足、免疫抑制性的肿瘤免疫微环境等原因，导致免疫治疗疗效不佳，此类肿瘤被称为“免疫冷肿瘤”。为了对肿瘤免疫微环境进行调控，需要进一步探索哪些机制驱动了免疫抑制性肿瘤免疫微环境形成。近期，一项发表于

Journal of Hepatology

研究背景

肿瘤相关巨噬细胞是一群具有高度可塑性和异质性的细胞，在免疫冷肿瘤的免疫微环境中显著富集，并表现出强大的免疫抑制功能。CD109是一种膜蛋白，其在多种恶性肿瘤中高表达，并与不良预后相关，但其在肿瘤免疫微环境中的影响尚不明确。本次研究揭示，CD109作为一种"分泌型免疫检查点"，在对免疫治疗耐药的多种癌症中频繁上调，并与免疫抑制性肿瘤免疫微环境及不良预后密切相关。研究者进一步发现，CD109通过将巨噬细胞重编程为CD73+TAMs来重塑肿瘤免疫微环境，从而抑制T细胞增殖和抗肿瘤功能。

研究方法

这项研究通过蛋白质组学分析、单细胞转录组学、飞行时间质谱流式技术、RNA测序及质谱分析等方法，鉴定参与免疫抑制的关键分泌蛋白，并阐明其潜在的生物学机制。

研究结果

• CD109是与免疫抑制性肿瘤免疫微环境相关的关键因子

研究对接受抗PD-L1治疗的iCCA患者的生物样本进行了基于质谱的非标记定量蛋白质组学分析，根据CT的疗效评估结果，将患者分为疾病进展组、部分缓解组和疾病稳定组。在疾病进展和部分缓解的患者中，选取了14份胆汁样本（每组n=7）和10份肿瘤组织样本（每组n=5）进行进一步分析，对胆汁和肿瘤数据集中上调蛋白的交叉分析显示，在对免疫治疗无应答者中，CD109是前10个上调蛋白中唯一重叠的蛋白。癌症基因组图谱数据库也显示，CD109在多种免疫"冷"肿瘤中异常表达。进一步分析显示，CD109的表达主要集中在肿瘤细胞中，CD109的表达与肿瘤免疫微环境中的淋巴细胞浸润呈负相关。此外，在原代iCCA细胞的无血清培养基中可检测到可溶性CD109，其水平在晚期iCCA中显著升高。总之，数据表明，CD109可能是促进恶性进展的关键可溶性因子。

• CD109通过调控肿瘤免疫微环境促进肿瘤进展

研究者评估了CD109在肿瘤进展中的功能。在体外和免疫缺陷的体内环境中，CD109的表达并未显著影响肿瘤细胞的增殖能力，这表明其对肿瘤进展的影响可能依赖于其对肿瘤免疫微环境的调节作用。随后，在肝细胞特异性Cd109敲除（Cd109f/f;AlbCre）和全身性Cd109敲除（Cd109-tKO，Cd109⁻/⁻）的免疫健全小鼠品系中建立的模拟iCCA肿瘤免疫微环境中，研究者成功诱导了经组织病理学证实的、表达或缺失CD109的iCCA的发生。对其长期监测显示，CD109缺失导致了肿瘤进展显著延迟，T细胞浸润显著增加。数据表明，癌细胞表达的CD109通过调控肿瘤免疫微环境的方式促进肿瘤进展。

• CD109促进肿瘤免疫微环境中CD73+TAMs的积累

为表征受CD109影响的肿瘤免疫微环境景观，研究采用飞行时间质谱流式技术评估了来自Cd109野生型和Cd109-tKO小鼠iCCA组织解离样本中CD45+细胞上的42种免疫标志物。结果显示，肿瘤免疫微环境中CD109的缺失显著增加了CD4+T细胞、CD8+T细胞、γδT细胞和自然杀伤细胞的密度。

研究者进一步分析了受CD109调控的特定巨噬细胞亚群，结果显示，CD73+TAMs是由sCD109直接调控的巨噬细胞亚群，可能在塑造免疫抑制性肿瘤免疫微环境中发挥关键作用。

• CD109的作用机制

研究者进一步观察到CD73+TAMs在iCCA肿瘤组织中显著富集，而在癌旁正常组织中CD73表达保持低水平，提示CD73+TAMs构成了一种独特的促肿瘤巨噬细胞亚群。进一步研究指出，癌细胞可以通过CD109将浸润到肿瘤免疫微环境中的MDMs重编程为CD73+TAMs，从而促进肿瘤进展。进一步探索CD109对T细胞的潜在影响显示，sCD109通过重编程肿瘤免疫微环境中的巨噬细胞，间接破坏了T细胞的增殖和免疫监视功能。

随后，研究者探索了sCD109如何重编程巨噬细胞，结果显示，肿瘤来源的sCD109通过激活FcγRI/SYK/NF-κB信号通路重编程巨噬细胞，而且sCD109可以激活巨噬细胞吞噬作用并被内化进入胞质，随后通过TRIM21介导的蛋白酶体途径降解，而通过与TRIM21相互作用，sCD109可以阻止巨噬细胞中蛋白酶体介导的CD73降解。

• 靶向CD109可缓解免疫抑制性肿瘤免疫微环境并使肿瘤对抗PD-L1疗法敏感

鉴于CD109在对PD-L1耐药的iCCA患者中异常过表达及其在重塑肿瘤免疫微环境中的关键作用，研究者进一步评估了靶向CD109是否可增强抗PD-L1疗法的疗效。在小鼠模型中，研究者发现，对比抗PD-L1单药治疗，同时阻断CD109和PD-L1能显著抑制肿瘤生长、延长总生存期、减少肿瘤免疫微环境中CD73+TAMs的积累，并增强T细胞的浸润和抗肿瘤活性。同样，在CD109敲除小鼠中也观察到了这些效应。结合其他体外研究结果，研究者证实，阻断CD109可增强抗PD-L1免疫疗法的疗效，这一联合治疗模式在治疗免疫"冷肿瘤"方面展示出巨大应用潜力。

研究结论

这项研究通过对多组数据的联合分析，将CD109确定为潜在的治疗靶点，验证了其在重塑肿瘤免疫微环境和促进肿瘤免疫逃逸中的作用。在本研究中，研究者证实了可溶性CD109在促进免疫"冷肿瘤”的肿瘤免疫微环境中CD73⁺ TAMs富集方面的正向调控作用，并阐明了CD73⁺ TAMs如何抑制T细胞增殖和抗肿瘤活性。

研究结果强调了CD109在塑造免疫抑制性肿瘤免疫微环境中的关键作用，并指出其可以作为一种改善淋巴细胞浸润、使肿瘤对抗PD-L1疗法增敏的策略，具有广阔的应用前景。

参考文献：[1] Cui T, Sun L, Guo X, Cheng C, Zhang N, Zhou S, Chu Q, Xing C, Liang S, Liu Y, Ji C, Li X, Tao S, Gu X, Ma K, Wu C, Chu J, Fu Y, Han S, Zhang Y, Ye J, Liu Y, Wang J, Liu L. Tumor-derived CD109 orchestrates reprogramming of tumor-associated macrophages to dampen immune response. J Hepatol. 2025 Oct;83(4):946-958.

审批编号：CN-174483

有效期至：2026/12/10

本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的

撰写：Arrival

审校：Arrival

排版：Jessie

执行：Atai

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