【JOC】钯催化脱羧制备苄基硼酸酯新方法！收率高达98%

过渡金属催化的交叉偶联反应是有机合成中的重要方法，苄基硼酸酯作为一类多功能中间体，可便捷转化为苄胺、醇、硫醚和二芳基甲烷等多种官能团，在有机合成中具有关键作用。然而，相较于芳基硼酸酯成熟的合成方法，苄基硼酸酯的合成手段相对有限。传统方法如苄基卤化物与频哪醇硼烷或双（频哪醇合）二硼的交叉偶联，会产生醇、苄基二聚体等氧化还原副产物；其他方法如镁催化的直接偶联、锰催化的烯烃氢硼化等，也存在底物适用性或反应选择性等方面的局限。

近期， Fengyan Zhou等人 报道了一种通过选择性 C-O 键断裂实现钯催化苄基羧酸脱羰硼化的方法。该方法对多种含不同官能团的苄基羧酸均具有良好的耐受性，通过脱羰硼化反应从常见苄基羧酸合成了高价值的苄基硼酸 频哪醇 酯。反应的关键步骤包括对酰基 C (O)-O 键的氧化加成和选择性脱羰。这种通用且实用的方法有望广泛应用于多种苄基硼酸酯的合成。【

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反应条件优化

研究以苯乙酸（1a）和双（频哪醇合）二硼（B₂pin₂）为模型底物，系统考察了催化剂、配体、碱、试剂用量及溶剂等因素对反应收率的影响。

最优反应条件为：以 Pd (OAc)₂（5mol%）为催化剂，DPPPent（10mol%）为配体，DIPEA （2.0equiv） 为碱，B₂pin₂（3.0equiv）、Piv₂O（2.0equiv），以 1,4 - 二氧六环为溶剂，在 160℃下反应 15h。

在此条件下，目标产物收率高达 98%；若以甲苯替代二氧六环作为溶剂，收率降至 63%；增加 B₂pin₂的用量或调整碱与 Piv₂O 的配比，收率逐步提升，如当 B₂pin₂为 2.0equiv、碱与 Piv₂O 均为 2.0equiv 时，收率为 86%，进一步将 B₂pin₂增至 3.0equiv，收率达到 98%。

底物范围

在最优条件下，该反应展现出广泛的底物适用性和优异的官能团耐受性。

电子中性取代的苄基羧酸：苯乙酸（1a）反应生成产物 3a，收率 98%；4 - 甲基苯乙酸反应得到 3b，收率 73%；3,5 - 二甲基苯乙酸反应得到 3c，收率 97%。

富电子取代的苄基羧酸：4 - 甲氧基苯乙酸反应生成 3d，收率 79%；3 - 甲氧基苯乙酸反应得到 3g，收率 85%；4 - 甲硫基苯乙酸反应得到 3m，收率 72%。

缺电子取代的苄基羧酸：4 - 三氟甲基苯乙酸反应生成 3e，收率 97%；3 - 三氟甲基苯乙酸反应得到 3h，收率 81%；4 - 甲磺酰基苯乙酸反应得到 3n，收率 70%。

含敏感官能团的苄基羧酸：含氟取代基的底物（4 - 氟苯乙酸、3 - 氟苯乙酸、2,4,5 - 三氟苯乙酸）分别生成 3f（收率 89%）、3i（收率 85%）、3k（收率 79%）；含三氟甲氧基的 3 - 三氟甲氧基苯乙酸反应得到 3j，收率 77%；含氯 - 氟双取代的 3 - 氯 - 4 - 氟苯乙酸反应生成新化合物 3l，收率 79%。

杂环底物：2 - 噻吩基乙酸反应得到 3q，收率 62%；但 2 - 吡啶基取代的苄基羧酸因收率低且分离困难，未得到目标产物；简单烷基羧酸无法耐受该反应体系，会发生 β- 氢消除而非脱羰官能化。

放大实验与竞争实验

放大实验：为验证反应的实用性，进行了 1mmol 规模的放大反应。以苯乙酸为底物，在最优条件下反应后，目标产物收率仍达 94%，表明该方法具有良好的规模化应用潜力。

竞争实验：缺电子取代的苄基羧酸反应活性高于富电子取代底物；无位阻底物的反应活性高于位阻较大的底物；尤为重要的是，苄基羧酸的反应活性高于芳基羧酸，且该化学选择性依赖于底物本身，与反应条件无关（即使采用之前报道的芳基羧酸脱羰硼化最优条件，苄基羧酸仍更活泼）。

反应机理

提出的反应机理如下：首先，苄基羧酸在 DIPEA 的辅助下被特戊酸酐（Piv₂O）活化，形成活化的苄基羧酸中间体；随后，Pd (OAc)₂对活化中间体的酰基 C (O)-O 键进行氧化加成，生成酰基 - 钯中间体（中间体 4）；该中间体发生选择性脱羰，生成苄基 - 钯中间体（中间体 5）；接着，中间体 5 与双（频哪醇合）二硼发生转金属化反应，形成新的钯中间体（中间体 6）；最后，通过还原消除步骤得到目标频哪醇苄基硼酸酯产物。

作者开发了一种钯催化的苄基羧酸脱羰硼化反应。该方法能够在钯催化下将多种苄基羧酸转化为相应的高价值苄基硼酸酯，是首个直接通过苄基羧酸脱羰硼化构建苄基硼酸酯的反应。广泛的底物范围和优异的官能团耐受性证明了该方法的高效性。

参考资料：Palladium-Catalyzed Decarbonylative Borylation of Benzylic Acids for the Synthesis of Benzylboronates；Fengyan Zhou,* Wenzhi Zhang, Shengjun Ni, Michal Szostak,* and Chengwei Liu*；

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