连通中国与世界！梗阻性肥厚型心肌病首创药物玛伐凯泰的创新之路

*仅供医学专业人士阅读参考

肥厚型心肌病（HCM）是临床上最常见的单基因遗传性心脏病，主要表现为心肌非对称性肥厚[1]。根据是否存在左心室流出道梗阻，HCM又分为梗阻性与非梗阻性两类，梗阻性HCM患者生存率更低。

呼吸困难、乏力、胸痛、甚至晕厥，几乎是所有梗阻性HCM患者所经历的。疾病不仅限制了他们的活动能力，还带来长期的精神压力——许多患者不得不告别工作、运动和旅行，甚至连日常生活都被迫“放慢节奏”。

据估算，HCM的全球患病率为0.2%至0.5%，中国约有200万HCM患者[2]。由于公众认知不足、基层诊断能力有限，有大量患者未被确诊或未能获得规范治疗。多年来，梗阻性HCM患者亟需一种能够针对疾病根源的治疗方案。

全球首创心肌肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰，是全球首个针对HCM核心病理生理机制的创新药物。近年来，百时美施贵宝（BMS）通过不断深入玛伐凯泰在全球和中国的研发，持续验证疗效，中国研究者也深度参与其中。例如，玛伐凯泰用于中国患者的关键III期临床研究——EXPLORER-CN，与多项全球研究结果共同推动了玛伐凯泰在中国获批。与此同时，BMS还与中国本土科研力量合作，共同推动全球创新更好地“落地中国”。

立足中国，本土研究验证中国人群获益

HCM的研究历经半个世纪[3]，科学家已证实其核心发病机制与编码β-肌球蛋白重链（MYH7）和编码心脏型肌球蛋白结合蛋白C等基因的突变密切相关[4-6]。

2015年，斯坦福大学James Spudich在HCM的发病机制上取得重要突破，他认为发生在β-肌球蛋白编码基因上的突变，会将处于“关闭”状态的β-肌球蛋白头部转变成“开放”状态，进而增加有结合能力的β-肌球蛋白头部，从而提升心肌的动力输出，导致HCM的发生[7]。正是在这一病理认识基础上，玛伐凯泰的机制性创新得以实现。

过多的β-肌球蛋白头部牵引细肌丝
（图中绿色代表β-肌球蛋白头部，红色代表肌动蛋白组成的细肌丝）

随后，Spudich参与创办的MyoKardia公司与哈佛大学合作，筛选到了抑制β-肌球蛋白ATP酶活性的选择性变构抑制剂MYK-461，也就是现在为我们所熟知的玛伐凯泰[8]。两年半之后，Spudich等人进一步证实，玛伐凯泰确实能将β-肌球蛋白头部稳定在关闭的状态[9]，减少肌球蛋白-肌动蛋白横桥连接的形成，进而避免心肌的过度收缩。

简单来说，玛伐凯泰通过选择性抑制心肌肌球蛋白ATP酶活性，从源头改善心肌超收缩状态，使心肌纤维在收缩与舒张之间重新获得平衡。与以往的β受体阻滞剂、钙拮抗剂等“对症治疗”药物不同，玛伐凯泰首次实现了针对病理生理机制的靶向干预。

玛伐凯泰作用机制[10]

2020年，玛伐凯泰治疗梗阻性HCM的多中心、国际性、双盲3期临床试验EXPLORER-HCM研究数据发表在顶级医学期刊《柳叶刀》上，研究结果表明，与安慰剂相比，玛伐凯泰可显著改善梗阻性HCM患者的运动能力、左心室流出道（LVOT）梗阻、纽约心脏协会（NYHA）功能分级和健康状况[11]。也是在这一年，在心血管领域积淀深厚的BMS将MyoKardia收入囊中，进一步扩充了其在心血管领域的管线。

为了进一步探索玛伐凯泰对中国有症状梗阻性HCM患者的疗效，2022年北京协和医院张抒扬教授领衔了全球首个针对中国梗阻性HCM患者的随机双盲、安慰剂对照III期临床试验——EXPLORER-CN研究[12]。

研究人员在充分考虑了中国临床实践和患者药物代谢差异问题之后，在EXPLORER-HCM研究基础上，对试验设计做了一些改良和优化。例如，从中国临床实践和可行性方面考虑，研究主要终点选择了Valsalva动作激发的LVOT峰值压差；考虑到中国人群平均体重较低且CYP2C19慢代谢比例较高，研究人员将EXPLORER-CN研究的起始用药剂量定为2.5mg/天，而不是EXPLORER-HCM的5mg/天[12]。

从研究结果来看，与安慰剂相比，玛伐凯泰治疗30周显著改善了患者的Valsalva LVOT峰值压差，而且这种改善从治疗开始后的第4周就可以观察到，并且在治疗期间持续改善[13]。亚组分析结果显示，玛伐凯泰治疗在各亚组中均显示出一致的获益，包括性别、年龄、基线NYHA分级、CYP2C19代谢型，以及是否合并使用β受体阻滞剂等[13]。此外，在安全性方面，玛伐凯泰组和安慰剂组治疗期间不良事件发生率相似，没有发现新的安全性信号。

玛伐凯泰治疗中国梗阻性HCM患者的效果[13]
（Valsalva LVOT压差和静息LVOT压差）

不难看出，基于中国梗阻性HCM成人患者的EXPLORER-CN研究，是对首创新药玛伐凯泰的疗效与安全性的又一次验证。EXPLORER-CN和EXPLORER-HCM研究共同表明，玛伐凯泰在包括中国梗阻性HCM患者群体在内的不同人群中，均有显著的疗效和良好的耐受性。

贡献全球，中国数据助力全球研究

中国科学家开展的本土临床研究，不仅验证了中国梗阻性HCM患者从玛伐凯泰的治疗中获益，还进一步加深了我们对HCM病理机制和玛伐凯泰作用机制的认知。

北京协和医院张抒扬教授团队在对EXPLORER-CN研究中58例有心脏磁共振（CMR）合格影像数据的患者进行分析后发现，与安慰剂治疗组相比，玛伐凯泰治疗组从基线到第30周左心室质量指数降低，最大左心室壁厚度变薄，左心房容积指数降低 [14] 。

玛伐凯泰改善患者心脏结构和舒张功能（以上数值为均值）[14]

此外，张抒扬团队还对EXPLORER-CN研究中81名患者的超声心动图数据进行了分析，结果显示，与安慰剂治疗组相比，接受玛伐凯泰治疗的中国梗阻性HCM患者，在左心室舒张功能、二尖瓣收缩期前向运动（SAM）和左心室流出道（LVOT）压力阶差方面，均有临床改善 [15] 。以上这些基于中国梗阻性HCM患者的影像学研究结果证实，玛伐凯泰具有良好的心脏重构作用，能改善患者心脏结构和舒张功能。

值得一提的是，中国患者的临床数据与中国科学家的研究成果，还在不断丰富全球循证医学的证据版图。在今年8月29日到9月1日在西班牙马德里召开2025年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，一项基于玛伐凯泰全球四项III期研究的单药治疗汇总分析将中国梗阻性HCM患者的EXPLORER-CN研究数据纳入全球分析，探索玛伐凯泰单药治疗的疗效和安全性数据，为玛伐凯泰单药治疗梗阻性HCM提供更充分、可靠的高质量循证医学依据。中国的临床研究为深入探索与认知玛伐凯泰的临床获益做出贡献。

研究结果显示，与安慰剂相比，玛伐凯泰单药治疗可改善oHCM患者的左室流出道压差及症状，且不良事件发生率和左心室射血分数（LVEF）<50%发生率相当 [16] 。这些获益与总体人群一致，并在长期治疗中持续存在。基于以上数据，研究人员认为，有必要进一步开展玛伐凯泰单药治疗患者的研究，以验证这些发现。

玛伐凯泰单药治疗（MT）的有效性和安全性[16]

此外，研究人员对EXPLORER-HCM与EXPLORER-CN的试验数据，开展CMR整合分析，以评估接受玛伐凯泰治疗30周的症状性梗阻性HCM多样化患者群体中，心脏结构重塑及其临床相关性。研究结果显示，在症状性梗阻性HCM患者群体中，30周的玛伐凯泰治疗可促进心脏结构的积极重塑，且该重塑与临床生物标志物的改善呈正相关 [17] 。

可以说，中国患者数据和中国科学家的贡献，已经成为全球循证医学体系中不可或缺的一部分。更值得关注的是，这些研究不止于验证药物疗效，更加深我们对梗阻性HCM疾病本身的理解。这一系列成果让世界看到——中国研究者不仅是临床试验的参与者，更是推动科学认知进步的重要贡献者。中国数据的融入，使玛伐凯泰的全球循证体系更加完整，也让“来自中国的科学”成为推动全球创新的新力量。

未来可期

作为全球首创，也是第一个获批的心肌肌球蛋白抑制剂，直接针对HCM核心病理生理机制的玛伐凯泰，改写了梗阻性HCM的治疗格局。

2024年4月，中国国家药品监督管理局（NMPA）优先审评批准了玛伐凯泰上市，用于治疗NYHA功能分级II-III级的梗阻性HCM成人患者，以改善患者的运动能力和症状 [18] ，中国患者因此获得了真正意义上的对因治疗方案。而且，玛伐凯泰也获得了《中国肥厚型心肌病指南2022》 [19] 、《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》 [20] 和《国家心力衰竭指南2023》 [21] 的介绍或推荐，用于梗阻性HCM患者的治疗。

2024年年底，玛伐凯泰在中国被纳入国家医保目录，今年1月起正式落地执行。这也意味着，我国梗阻性HCM患者终于有了可用且可负担的首创新药。

玛伐凯泰在中国的成功，不仅是一款创新药物的落地，更是让玛伐凯泰的疗效和安全性证据更具普适性。此外，中国庞大的真实世界数据和随访体系，将进一步揭示梗阻性HCM的长期管理规律；而中国科学家在基础与临床研究方面的持续探索，已经并将持续为HCM的诊疗贡献更多原创发现。

值得一提的是，BMS在心血管领域拥有深厚积淀，曾研发出让业界惊叹的抗凝药物阿哌沙班，它也是目前应用最广泛的口服Xa因子抑制剂之一；而玛伐凯泰的成功，是BMS在心血管科学积累基础上的延伸与突破，也说明BMS在心血管领域始终引领创新。

目前，BMS正在推进下一代心肌肌球蛋白抑制剂MYK-224的全球研发，中国作为重要的参与者，已同步加入其针对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）适应症的全球临床试验 [22] 。鉴于当前尚无直接针对HFpEF舒张功能障碍这一重要病理机制的特异性药物，因此相关临床研究一旦成功，MYK-224将有望填补这一空白，为临床提供新的治疗选择。这也意味着，中国正在从创新的受益者，成长为推动全球心血管创新的重要合作者。

总的来说，从玛伐凯泰到MYK-224，从科学验证到未来布局，BMS携手中国科研力量，让创新的种子在中国扎根，也让中国的智慧照亮全球心血管创新之路。

参考文献：

[1].Frey N, Luedde M, Katus HA. Mechanisms of disease: hypertrophic cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol. 2011;9(2):91-100. doi:10.1038/nrcardio.2011.159

[2].Du Z, Wang K, Cui Y, et al. The China Hypertrophic Cardiomyopathy Project (CHCMP): The Rationale and Design of a Multicenter, Prospective, Registry Cohort Study. J Cardiovasc Transl Res. 2024;17(3):732-738. doi:10.1007/s12265-023-10477-4

[3].Liew AC, Vassiliou VS, Cooper R, Raphael CE. Hypertrophic Cardiomyopathy-Past, Present and Future. J Clin Med. 2017;6(12):118. doi:10.3390/jcm6120118

[4].Jarcho JA, McKenna W, Pare JA, et al. Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopathy to chromosome 14q1. N Engl J Med. 1989;321(20):1372-1378. doi:10.1056/NEJM198911163212005

[5].Geisterfer-Lowrance AA, Kass S, Tanigawa G, et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell. 1990;62(5):999-1006. doi:10.1016/0092-8674(90)90274-i

[6].https://rarediseases.org/rare-diseases/obstructive-hypertrophic-cardiomyopathy/

[7].Spudich JA. The myosin mesa and a possible unifying hypothesis for the molecular basis of human hypertrophic cardiomyopathy. Biochem Soc Trans. 2015;43(1):64-72. doi:10.1042/BST20140324

[8].Green EM, Wakimoto H, Anderson RL, et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science. 2016;351(6273):617-621. doi:10.1126/science.aad3456

[9].Anderson RL, Trivedi DV, Sarkar SS, et al. Deciphering the super relaxed state of human β-cardiac myosin and the mode of action of mavacamten from myosin molecules to muscle fibers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(35):E8143-E8152. doi:10.1073/pnas.1809540115

[10].Braunwald E, Saberi S, Abraham TP, Elliott PM, Olivotto I. Mavacamten: a first-in-class myosin inhibitor for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2023;44(44):4622-4633. doi:10.1093/eurheartj/ehad637

[11].Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):758. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31872-9.]. Lancet. 2020;396(10253):759-769. doi:10.1016/S0140-6736(20)31792-X

[12].Tian Z, Wang F, Jin W, et al. Study design and rationale of EXPLORER-CN: a phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study to evaluate the efficacy and safety of mavacamten in Chinese adults with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. BMJ Open. 2023;13(6):e071473. Published 2023 Jun 19. doi:10.1136/bmjopen-2022-071473

[13].Tian Z, Li L, Li X, et al. Effect of Mavacamten on Chinese Patients With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: The EXPLORER-CN Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2023;8(10):957-965. doi:10.1001/jamacardio.2023.3030

[14].Tian Z, Li L, Li X, et al. Effects of Mavacamten on Cardiac Magnetic Resonance Features in Chinese Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Asia. 2025;5(8):1064-1074. doi:10.1016/j.jacasi.2025.05.015

[15].Tian Z, Li X, Li L, et al. Effect of Mavacamten on Echocardiographic Features in Chinese Patients with Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results from the EXPLORER-CN Study. Cardiol Ther. 2025;14(2):267-282. doi:10.1007/s40119-025-00409-5

[16].https://esc365.escardio.org/presentation/303152

[17].https://esc365.escardio.org/presentation/303206

[18].https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240430111907197.html

[19].国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 中华医学会心血管分会心力衰竭学组, 等 . 中国肥厚型心肌病指南2022[J]. 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2022, 6(2): 80-105. DOI: 10.3760/cma.j.cn1101460-20220805-00070.

[20].国家心血管病中心心肌病专科联盟、中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会“中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023”专家组,宋雷,邹玉宝,等.中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023[J].中国分子心脏病学杂志, 2023, 23(1):35.

[21].国家心血管病中心,国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会,中国医师协会心力衰竭专业委员会,等. 国家心力衰竭指南2023[J]. 中华心力衰竭和心肌病杂志,2023,07(04)：215-311. DOI:10.3760/cma.j.issn.101460-20231209-00052

[22].https://www.changbaicao.cn/trialsdetail-id-20335.html

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