双靶向策略！韩国梨花女子大学等单位合作发文： 肝损伤可靠诊断和治疗新型工具

【导读】研究线粒体粘度在铁死亡介导的药物引起的肝损伤（DILI）中的作用有助于可靠地诊断和治疗肝损伤。然而，线粒体功能和膜电位在DILI的发生和发展中可能会受到损害，因此准确监测粘度变化仍然是一个困难的任务。

近日，韩国梨花女子大学/山东济南大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Investigating Mitochondrial Viscosity in Ferroptosis-Mediated Drug-Induced Liver Injury using a Double-Targeted Strategy”，鉴于线粒体解偶联蛋白 2（UCP2）在肝损伤中高表达，本文提出了一种新的近红外荧光探针（命名为 FTZ-2），通过引入结合静电反应和探针 - 蛋白质对接的线粒体双靶向策略，来探究线粒体粘度与铁死亡介导的药物性肝损伤（DILI）之间的复杂关系。新合成的 FTZ-2 在存在活性物质的情况下对环境粘度具有高度选择性。由于其良好的细胞毒性和线粒体定位特性，FTZ-2 被用于监测铁死亡细胞和铁死亡介导的 DILI 小鼠的粘度变化。荧光信号的减弱表明，铁抑素 -1、谷胱甘肽和 N-乙酰-L-半胱氨酸可以减轻肝损伤。值得注意的是，在铁死亡小鼠和铁死亡介导的 DILI 小鼠的肝脏中也发现了 UCP2 的高表达。综上所述，这项工作展示了一种通过线粒体粘度变化进行肝损伤早期诊断和评估的双靶向策略，并有助于提高肝损伤的治疗效果。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510425

药物性肝损伤：机制、现状与诊断挑战

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药物性肝损伤（DILI）由药物的即时毒性或复杂的代谢反应引起，对人类健康构成重大威胁。随着发病率的上升，DILI 已成为临床上常见的肝脏疾病和全球性的公共卫生问题。 DILI 的发生和发展是一个复杂的过程，涉及诸多因素。药物及其代谢产物可与细胞蛋白共价结合，进而触发免疫反应系统，最终导致肝毒性。活性代谢产物可导致内源性活性硫分子（如谷胱甘肽）的解毒。在某些情况下，活性硫物质因活性代谢产物过多而严重耗竭，从而引发氧化应激和线粒体损伤，导致肝损伤和紊乱。目前，DILI 的临床诊断依赖于血液酶活性的分析，主要包括丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶。遗憾的是，由于 DILI 的早期症状不明显，且酶检测在肝损伤中的敏感性较低，难以实现早期诊断。

铁死亡介导的药物性肝损伤小鼠线粒体黏度的监测

02

为了进一步探究铁死亡小鼠和铁死亡介导的小鼠药物性肝损伤（DILI）中的黏度变化，研究人员将 KM 小鼠随机分为五组。与对照组小鼠相比，依拉司汀诱导的小鼠荧光更亮，表明依拉司汀诱导的小鼠黏度升高。值得注意的是，在对乙酰氨基酚（APAP）+依拉司汀处理的小鼠中观察到最强的荧光信号，表明该组小鼠的黏度最高。使用 NAC 或 Fer-1 治疗后，荧光受到抑制。此外，小鼠器官成像的结果与小鼠活体成像的结果一致。因此，测试结果证实铁死亡在 DILI 中起着重要作用。此外，还测量了 APAP+依拉司汀处理的小鼠中 UCP2 的过表达情况，以验证荧光成像的结果。另外，H&E 染色验证了是否同时由 APAP 和依拉司汀诱导或仅由依拉司汀诱导；小鼠肝脏表现出不同程度的水肿和空泡变性。然而，APAP 和依拉司汀处理的小鼠肝脏显示出广泛的血管充血。Fer-1 治疗组的肝脏损伤明显减轻。这些结果表明，Fer-1 能够通过抑制铁死亡来缓解和治疗药物性肝损伤。

实验细节

结论

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采用线粒体双靶向策略构建的新型粘度敏感探针，可作为诊断和治疗铁死亡介导的药物性肝损伤的可靠工具。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510425

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