TIGIT的转机还会出现吗？

被寄予“下一个免疫检查点”厚望的TIGIT，几乎走到了临床验证的尽头。

12月12日，Arcus Biosciences宣布其与吉利德合作研发的TIGIT抗体domvanalimab在上消化道癌一线3期STAR-221试验中未能带来生存获益，随即宣告项目终止。这一结果直接导致市场用脚投票，Arcus股价当日暴跌14%。

从罗氏、GSK、默沙东到百济神州，多家药企在这一靶点上接连折戟，而此前被视为“最有可能跑到终点”的domvanalimab，如今也宣告失败。投资者已将TIGIT与失败划上等号。

在单抗几乎全军覆没的背景下，TIGIT赛道所剩的希望已经十分有限，只剩下双抗与融合蛋白：阿斯利康的PD-1/TIGIT双抗rilvegostomig正在推进多达11项3期研究，国内恒瑞医药的TIGIT/PVRIG双抗、康方生物的TIGIT/TGF-融合蛋白也仍在临床探索。

这些创新与探索，能否为TIGIT打开新的一扇窗？

/ 01 /最后的希望

Domvanalimab之所以被视为“唯一有可能走到终点的TIGIT抑制剂”，并非偶然，而是建立在整个TIGIT赛道受挫的背景下。在它之前，TIGIT几乎已经让所有入局的大药企尝到败绩。

最早倒下的是罗氏的tiragolumab。罗氏是布局TIGIT最早的，围绕该药布局了超过10项2期或3期临床研究，但临床失败接连发生。目前虽然保留了一项肝癌3期临床，但无论是市场还是投资者甚至是罗氏，对该药的前景已不抱期待。

接近着GSK与iTeos联合开发的belrestotug、默沙东的vibostolimab也相继在关键研究中折戟，BMS也先后放弃两款TIGIT药物。百济神州的转身则更加决绝，在确认总生存期这一核心终点无效后，不仅终止了临床试验，整个TIGIT抗体ociperlimab项目也被彻底放弃。

这些失败让行业对TIGIT的信心被反复消耗、殆尽。而在这样的背景下，Arcus“吸取教训”，对TIGIT抗体进行升级改造。

有研究认为早期TIGIT单抗大多保留Fc功能，理论上可能通过ADCC或ADCP误伤效应性T细胞，反而加重“免疫刹车”效应。Domvanalimab采用了Fc沉默设计，试图从药物设计上规避毒性和效应抵消的问题，放大治疗结果.

这种设计思路在早期临床中，确实转化成了有竞争力的信号。在去年ASCO大会上公布的EDGE-Gastric早期结果中，约60%的患者达到了12个月无进展生存期，且安全性表现良好。

今年10月ESMO大会公布的数据，进一步推高了市场的期待。EDGE-Gastric研究结果显示：41例患者的中位总生存期达到26.7个月，ORR高达59%，mPFS为12.9个月，且整体安全性可控，公司回应其中的输注反应主要来自PD-1与化疗组合，而非TIGIT本身。该结果也成为支持其启动大规模3期STAR-221试验的重要依据。

在TIGIT接连失败的大背景下，这种“改善”信号被放大，市场也将domvanalimab视为“最后的希望”。

然而现实依然残酷。STAR-221试验最终宣告失败，Arcus随即宣布暂停该项目。尽管具体数据尚未公开，但Arcus表示，试验终止是基于独立数据监测委员会对事件驱动、预设总生存期中期分析的审查结论。

从结果倒推，其实并不完全意外。此前EDGE-Gastric研究虽然显示绝对生存期数值较好，但在现实情景尤其与PD-1相比，OS差异始终不显著。而在更大样本且以标准疗法O药联合化疗作为对照的3期人群中，这一问题被彻底坐实。

目前，domvanalimab仍保留两项3期临床，分别是针对转移性肺癌一线的STAR-121，以及NSCLC的PACIFIC-8研究。

但STAR-221的失败已经为整个项目泼下一盆冷水。Arcus也明确表示，正在与吉利德进行战略评估，以决定是否继续推进NSCLC方向的临床开发。Arcus的战略重心正在转向casdatifan，这是一款靶向HIF-2的口服抑制剂。

伴随着domvanalimab的陨落，TIGIT单抗甚至联合治疗，已接近“全军覆没”。

/ 02 /烧掉了百亿

这并非一次孤立的研发失败，而是IO时代一次集体误判，且这场误判的成本是巨大的。

在“下一个PD-1”的驱动下，TIGIT一度成为MNC们投入最为集中的靶点之一。以吉利德、诺华、GSK为代表的企业，在TIGIT项目上的首付款投入合计超过14亿美元。

更大的投入在于研发，我们无法得知具体投入，但通过一些合作管线的投入，仍可以窥得一二。

以GSK与iTeos的合作为例，GSK承诺为后者的TIGIT药物全球开发计划投入9亿美元，实际因2期失败可能仅支出小部分。但这一数字，可以为大型后期临床的投入量级提供一定参考。

这意味着，仅临床研究本身的资金消耗就可能已达数十亿美元，但最终换来的，却是在关键终点上的反复失败。

Arcus此次对STAR-121的及时止损，从财务层面来看反而是理性的选择。公司针对这次临床结果回应中谈到，提前终止胃肠道癌症中的domvanalimab项目，将显著节省现金消耗，甚至能支撑公司运营至2028年，这也从侧面反映了此前在该靶点上的巨大投入。

回到TIGIT来说，这究竟是药物的问题，还是靶点本身的问题尚无绝对结论，但疗效和安全性的结局已摆在面前。

此前无论是罗氏的tiragolumab、默沙东的vibostolimab，还是百济的ociperlimab，单药ORR普遍低于15%，明显低于PD-1抑制剂20%–40%的水平。这迫使TIGIT迅速转向联合治疗，但罗氏在NSCLC中开展的多项TIGIT联合PD-1或联合化疗研究，无一例外折在了PFS和OS结局上。

从机制上看，TIGIT与PD-1在耗竭T细胞中高度共表达，通路之间存在交叉与互补。临床前模型中，双重阻断确实可以增强T细胞功能、提高肿瘤浸润淋巴细胞数量。但在真实世界的大规模临床中，联合治疗并未在OS层面显著超越PD-1，其疗效高度依赖PD-1本身，TIGIT更像是辅助。

基于这些经验，Arcus和阿斯利康曾判断Fc功能可能是关键失败因素之一，并通过Fc沉默设计试图彻底排除这一变量。然而，domvanalimab的3期结果表明，Fc沉默并没有让疗效结局发生改变。

毒性问题同样无法回避。联合方案在改善结局的同时也放大了免疫相关不良反应。BMS已经在这一问题上两度受挫，先是因毒性终止一项2期研究，随后又在去年8月退回了Agenus的TIGIT/CD96双抗AGEN1777。

此外，TIGIT的药效高度依赖PD-1高表达人群（PDL1≥50%），而这部分患者，被K药、O药等方案覆盖，加上疗效上看其角色也更像是PD-1的“配件”，无论是临床价值还是市场前景，都极为有限。

针对TIGIT靶点的研发，在多个临床表现与预期之间产生了不小的差距，本质上，这体现了我们对该靶点的认知程度不足，先前基于这一靶点的一些预测可能是错误的。

这也提醒我们，不要轻易对一个靶点的未来，极度乐观或悲观。

/ 03 /转机还会出现吗？

严格来说，TIGIT并未被完全判死刑，但它在IO定位已经边缘化。当前仅存的希望，落在了双抗与融合蛋白上。

阿斯利康的PD-1/TIGIT双抗rilvegostomig仍在推进多项研究，其中对比K药联合化疗治疗NSCLC一线患者的3期临床已经启动。

在ARTEMIDE-01研究中，rilvegostomig在PD-L1阳性转移性NSCLC患者中显示出较好的疗效与安全性。对于既往未接受过免疫检查点抑制剂也未接受过化疗的患者，疗效尤为突出；在PD-L1高表达（≥50%）人群中，ORR达到67.7%，mPFS为21.2个月，且仅12.3%的患者出现3级治疗相关不良反应，未观察到4级或5级事件。

此外，阿斯利康还计划启动rilvegostomig联合化疗，对比Imfinzi联合化疗用于胆管癌一线治疗的3期临床。这将是其第11项3期研究，计划招募约1000名患者。

为何在屡败背景，仍不愿放弃？除了坚信自己的产品具备差异化潜力。根本原因在于，IO时代PD-1的商业天花板逐渐清晰，K药、O药占据绝大部分市场，但免疫不敏感与耐药人群依然存在。且PD-1专利期已接近大型药企迫切需要“下一个增长点”。

国内企业在TIGIT双靶点设计上则更多样。除泽璟制药、信达生物加入PD-1/TIGIT竞争，恒瑞医药的TIGIT/PVRIG双抗正在推进1期临床；康方生物的TIGIT/TGF-融合蛋白已在多项实体瘤中开展研究，并于9月启动了与依沃西单抗联合治疗局部晚期或转移性的临床试验。

无论最终结局如何，市场对于TIGIT的热情已然不同往日。TIGIT也验证了一个残酷而清晰的事实：在创新药研发中，真正昂贵的不是临床失败，而是对机制尚不清晰的靶点过度追捧。

毕竟，这个沉没成本太高了。