Nature丨突破二级淋巴器官中心观：肝脏可独立启动体液免疫

撰文 |Sure

在正常生理情况下，继发性淋巴器官（Secondary lymphoid organs,SLOs），包括脾脏、淋巴结等，是机体产生体液免疫的核心场所。其中，最关键的结构是生发中心（germinal centres,GCs），它承担以下核心功能：B 细胞的亲和力成熟，抗体类别转换，记忆B细胞和长寿命浆细胞（LLPCs）的生成等【1,2】。这些过程依赖精细的微环境，包括滤泡树突状细胞呈递抗原，成纤维网状细胞提供基质支架，T滤泡辅助细胞提供刺激信号，以及严格分区的B细胞和T细胞区【3,4】。因此，SLO被认为是产生高质量抗体反应的最佳场所。然而，在慢性炎症、肿瘤、自身免疫、慢性感染等情况下，非淋巴组织中可诱导形成三级淋巴结构（Tertiary lymphoid structures,TLS）【5】。TLS具有类似SLO的部分功能，但形成位置是非淋巴器官，形成条件高度依赖持续炎症、抗原持续存在以及局部基质细胞的可塑性，且TLS的结构与功能高度异质性。目前对于TLS是否能真正像SLO一样产生高质量抗体仍存在争议。

近日，来自美国埃默里大学医学院的Arash Grakoui课题组在Nature上发表了论文iHALT unlocks liver functionality as a surrogate secondary lymphoid organ。本研究发现在某些特定病毒感染时可自发形成具有生发中心功能的淋巴结构，在不依赖SLO的情况下独立产生高质量抗体并清除病毒。

在病毒感染中，有两类完全不同的感染方式：其中一种是系统性感染，病毒在多个组织、器官中传播，抗原会被SLO捕获启动应答，然后浆细胞分流到各个感染器官；另外一种是严格器官嗜性病毒，以丙型肝炎病毒（HCV）为例，几乎只在肝脏这一个器官感染复制，因此抗原只集中在肝脏。在HCV等严格器官嗜性病毒感染时是否不依赖于SLO，而是在该病毒感染的器官中就能完成一整套高质量体液免疫应答一直悬而未解。在本研究中，作者选取RHV（rodent hepacivirus，啮齿类肝嗜性病毒），作为 HCV的高度同源动物模型，系统对比肝内是否可脱离 SLO独立产生抗体，这种结构是否真正具有功能性GC属性以及这种结构是否对病毒的清除至关重要。首先，作者定量分析在RHV感染中IgG⁺抗体分泌细胞在不同组织中的分布。研究发现，RHV感染后肝内IgG⁺抗体分泌细胞在4周后增加280倍，SLO中的变化极其微小。肝内抗体分泌细胞与血清IgG水平和病毒清除进程高度相关。病毒蛋白特异性IgG抗体分泌细胞几乎全部富集在肝脏中。这些发现与人类HCV感染患者中的变化几乎相同，说明该现象具有跨物种一致性。这些结果表明在严格肝嗜性病毒感染中，功能性体液免疫的主战场并不在SLO，而是在肝脏本身，即存在一种以肝为中心的、独立于经典 SLO 的抗体反应模式。

接下来，作者进而明确这种肝内免疫是否真的不依赖于SLO以及其启动机制。通过脾切除和阻断淋巴细胞从SLO外流，作者发现SLO对RHV感染不是必需的，阻断SLO功能后RHV仍可被完全清除，而另外一种系统性感染的LCMV清除严重受损。RHV感染的肝内出现完整的GC组成，如GC样B细胞和成熟浆细胞的形成等。这种肝内GC形成依赖于经典适应性免疫信号途径，阻断T细胞刺激信号肝内GC与抗体分泌细胞消失，病毒清除受损。作者还使用B1-8i小鼠模型感染RHV，这类小鼠的B细胞受体只能识别一种特异性人工化学抗原，无法识别RHV抗原，因此在肝内几乎检测不到抗原分泌细胞和GC样B细胞的生成。这些结果提示RHV感染可以在完全不依赖SLO的前提下，在肝脏内原位启动一个完整、抗原特异性的GC反应体系，作者命名该结构为iHALT。

最后，作者继续探究iHALT是否能有效清除病毒？通过空间转录组分析iHALT和SLO中的GC结构，研究发现iHALT无B细胞和T细胞分区，也无GC结构中常见的边缘窦结构，但是其中心为Mki67⁺ AICDA⁺ GC样B细胞，外围是XBP1⁺浆细胞。浆细胞被原位锚定，阻断VLA-4、LFA-1、CXCR4、osteopontin等可导致肝内抗原分泌细胞显著减少。在功能层面，缺乏iHALT 的动物RHV可以持续感染，而有iHALT生成的动物可完全清除病毒。B细胞受体呈现高度寡克隆，与SLO中广谱多克隆不同。更为重要的是人类 HCV 患者肝内出现高度类似结构。这些结果表明，iHALT是一个没有传统淋巴结结构，却具备完整抗原识别 → GC 反应 → 浆细胞分化 → 局部锚定 → 病毒清除功能的真实体液免疫结构。

总的来说，本研究发现在严格肝嗜性的肝炎病毒感染中，机体可以在完全不依赖二级淋巴器官（SLO）的情况下，于肝脏局部自发形成具有生发中心功能的诱导性肝相关淋巴组织（iHALT），并独立完成高质量抗体应答。iHALT能产生发生体细胞高频突变和克隆选择的浆细胞，并通过局部锚定机制长期滞留于肝脏，有效清除病毒。该研究颠覆了体液免疫必须起源于SLO的传统观点，揭示了器官内独立体液免疫的新模式。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09803-4

制版人： 十一

参考文献

1. Pereira, J. P., Kelly, L. M. & Cyster, J. G. Finding the right niche: B-cell migration in the early phases of T-dependent antibody responses.Int. Immunol.22, 413–419 (2010).

2. Victora, G. D. & Nussenzweig, M. C. Germinal Centers.Annu. Rev. Immunol.40, 413–442 (2022).

3. Heesters, B. A., van der Poel, C. E., Das, A. & Carroll, M. C. Antigen presentation to B cells.Trends Immunol.37, 844–854 (2016).

4. Cyster, J. G. Chemokines and cell migration in secondary lymphoid organs.Science286, 2098–2102 (1999).

5. Khanal, S., Wieland, A. & Gunderson, A. J. Mechanisms of tertiary lymphoid structure formation: cooperation between inflammation and antigenicity.Front. Immunol.14, 1267654 (2023).

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