Nature | 张锋团队揭示肝脏异位补充胸腺信号可缓解免疫衰老

撰文 | 阿童木

衰老会系统性地重塑免疫系统，而T细胞 群体的 组成与功能在这一过程中受到的影响尤为显著。机体对新抗原的应答能力 随衰老 逐步下降，对感染、疫苗失效以及肿瘤发生的易感性持续升高。在人类及大多数哺乳动物中，这一过程的核心转折点源于胸腺的生理性退化。 作为初始T细胞生成和T细胞受体（TCR）多样性建立的关键器官，胸腺在青春期后逐渐萎缩，其上皮结构和支持性信号同步衰减，导致新生naive T细胞输出显著减少，TCR覆盖范围随之收窄，初次免疫应答能力受到根本性限制【1】。

与此同时，外周T细胞群体的组成也发生深刻改变。长期存活并反复经历抗原刺激的记忆样细胞逐渐积累，其增殖潜能、效应功能与代谢状态均发生偏移，慢性炎症相关表型随之增强。这些变化共同构成 免疫衰老（immunosenescence） 的典型特征，使老年个体在面对新发感染或肿瘤抗原时，往往难以建立有效而持久的免疫反应【2】。

围绕免疫衰老的干预研究，长期以来的重点多集中于直接修复或替代胸腺功能，例如通过激素、细胞因子或调控造血过程来恢复T细胞生成能力，或借助异时异龄连体实验揭示系统性衰老信号的可逆性【3】。这些工作为理解免疫衰老的可塑性提供了重要线索，但在干预幅度、安全性与临床可行性方面始终存在现实限制，也促使人们重新思考： 是否有可能绕开退化胸腺本身，从更系统的层面重塑老年免疫环境 。

2025年12月1 7 日，霍华德休斯研究所（HHMI） / Broad研究所 张锋 实验室等在

Nature

Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity

研究首先通过单细胞RNA测序、外周血T细胞TCR测序以及胸腺空间分辨的Slide-TCR-seq，系统描绘了从出生到90周龄小鼠的T细胞演变轨迹。结果显示，随着衰老进程推进，naive及干细胞样T细胞显著减少，而记忆型和耗竭样T细胞持续积累。空间分析进一步揭示，胸腺皮质区域中胸腺上皮细胞与T细胞之间的关键信号显著衰退，而髓质区相对保留。整合分析 发现 ， Notch1/3、IL-7以及 FLT3-L等信号轴在老龄胸腺及循环T细胞中同步减弱 ，其靶基因表达和下游活性明显下降，可溶性FLT3-L在胸腺内的水平亦随年龄降低。

基于这些线索， 作者 选择 同时 增强3 种随年龄衰退的关键信号：Notch配体DLL1、造血和淋巴祖细胞因子FLT3-L，以及T细胞存活与分化所必需的IL-7 （合称DFI） 。 3 种因子以mRNA形式封装于脂质纳米颗粒中，递送至肝脏实现短期表达。选择肝脏作为异位表达平台 的原因在于其具 有高度血流灌注、稳定的蛋白合成能力，并在适应性免疫调节中长期扮演支持性角色。与重组蛋白相比，mRNA递送可实现剂量与时间上高度可控的暂时表达，同时满足Notch配体对膜结合形式的需求。实验结果显示， 封装的 DFI mRNA主要在肝细胞中表达，DLL1定位于细胞表面，而IL-7与FLT3-L以可溶形式进入循环或滞留于肝基质，脱靶表达极低 。药代动力学分析表明，mRNA版本的因子峰值更低、作用更持久，在老龄小鼠中 反复 给药未引发明显肝毒性或系统性炎症；相反，同剂量的重组FLT3-L与IL-7会诱导多种促炎细胞因子显著升高，凸显了mRNA策略在安全性上的优势。

在功能层面，DFI处理对老龄T细胞 群体 产生了显著影响。连续给药28天后，老龄小鼠循环和脾脏中的 naive CD4 ⁺ 与CD8 ⁺ T细胞数量和比例明显增加 ，而记忆亚群并未同步扩增，从而显著提升了naive与记忆T细胞的比例。这一效应依赖 3 种因子的联合存在，单一因子无法复制。进一步分析表明，这种变化主要源于胸腺输出增强而非外周稳态增殖： DFI 部分恢复了老龄胸腺的 细胞组成与输出能力 ，选择性扩增早期DN胸腺细胞，诱导Rag2表达，增加成熟单阳性胸腺细胞数量，同时外周TCR切除环和Nur77表达上升，提示 DFI 处理后 胸腺向外周持续输出新生T细胞的能力得到恢复 。

在造血层面， DFI 并未改变造血干细胞数量或髓系偏向，但 显著扩增了年龄相关耗竭的共同淋巴祖细胞群体 ，尤其促进循环CCR9 ⁺ CLP的增加及其向胸腺的募集。肝脏表达的DLL1与系统性FLT3-L、IL-7协同作用，放大淋巴祖细胞池并支持胸腺再生。此外，DFI还扩增了cDC1树突细胞亚群，提升其共刺激分子表达和空间定位，改善抗原呈递能力，同时减少年龄相关B细胞、增加成熟滤泡B细胞， DFI 整 体 上 缓解了老龄免疫系统中抗原呈递与B细胞区室的衰老表型 。

这些结构性改变进一步转化为功能层面的提升。在疫苗模型中，老龄小鼠对卵清蛋白疫苗的CD8 ⁺ T细胞应答显著受损，而疫苗前给予DFI预处理可明显改善这一缺陷。仅完整的 DFI组合能够同时提高总T细胞及抗原特异性CD8 ⁺ T细胞数量，使脾脏和血液中特异性CD8 ⁺ T细胞水平接近年轻小鼠 。与此同时，DFI处理维持了较高比例的naive T细胞，减少PD-1高表达、CD62L ⁻ 的功能障碍细胞，并增强CD8 ⁺ T细胞的IL-2和IFN-γ产生能力。纵向分析显示，其免疫恢复幅度相当于使老龄小鼠“年轻化”约24周。

在肿瘤模型中，无论是在MC38-OVA结肠癌还是B16-OVA黑色素瘤模型中，老龄小鼠对PD-L1阻断治疗反应不佳，而DFI预处理不仅增强了内源性抗肿瘤免疫，还与免疫检查点阻断产生协同效应。机制分析显示，DFI增加了肿瘤内CD8 ⁺ T细胞浸润及抗原特异性克隆的多样性，降低了耗竭相关基因表达，提示 DFI可促进 更广泛的TCR招募与更有效的肿瘤抗原识别 。

在安全性方面，DFI的免疫增强效应具有明确的时间边界。停药后胸腺输出迅速回归基线，疫苗应答优势随之消失，表明该策略并未造成长期免疫失衡。在多种自身免疫易感模型中， DFI 未诱导自身反应性T细胞扩增，也未加重疾病进程，提示 DFI在提升抗原特异性免疫的同时仍能维持免疫耐受 。

综上所述，本研究 开发 了一种不同于传统胸腺修复思路的免疫衰老干预策略：通过短期、可控地在肝脏中重建关键免疫营养信号，系统性补偿随年龄衰退的胸腺–T细胞轴功能。该工作不仅证明老年免疫系统仍具有显著可塑性，也为将肝脏作为免疫调节因子的“短期功能性平台”提供了概念验证。 随着mRNA递送技术在临床中的不断成熟，这一策略有望为改善老年疫苗应答和提升肿瘤免疫治疗效果开辟新的路径。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09873-4

制版人： 十一

参考文献

1. Mittelbrunn, M. & Kroemer, G. Hallmarks of T cell aging.Nat. Immunol.22, 687–698 (2021).

2. Nikolich-Žugich, J. The twilight of immunity: emerging concepts in aging of the immune system.Nat. Immunol.19, 10–19 (2018).

3. Ventevogel, M. S. & Sempowski, G. D. Thymic rejuvenation and aging.Curr. Opin. Immunol.25, 516–522 (2013).

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