Cell Metab｜小鼠衰老的代谢图谱：跨器官差异、性别效应与功能性代谢因子

撰文 | 阿童木

过去二十年间，人类平均寿命从66.8岁提升至73.4岁（WHO数据），但与年龄相关的慢性疾病也迅速增加，使揭示衰老机制与促进健康寿命成为紧迫需求【1】。衰老的多个标志性特征都指向代谢失衡，包括营养感知紊乱、线粒体功能下降以及蛋白质稳态失调等；相应地，多种延寿干预措施，如热量限制、α-酮戊二酸（AKG）补充、雷帕霉素和针对糖脂代谢的饮食策略，本质上都通过调控代谢途径发挥作用【2】。然而，关于代谢在不同器官、不同性别、整个生命周期中的变化仍缺乏系统性图谱，与已有的跨器官转录组和蛋白质组衰老数据之间存在明显空缺。

性别差异为理解衰老代谢提供了额外线索【3】。在多种物种中，雌性寿命普遍更长，同时男女在代谢疾病中的表现也不同。例如，女性肾脏在高糖负荷下通常表现出更强的应激耐受性，可能与糖尿病肾病风险较低相关。识别衰老过程中性别共性与特异的代谢变化，有助于解释寿命差异与疾病易感性的根源。

此外，生活方式和疾病能够使“生物年龄”与实际年龄脱节。表观遗传时钟可敏感反映这种偏差，也提示某些干预可能减缓表观衰老进程，但其具体机制仍缺乏系统解析【4】。若基于脂质、蛋白质、RNA 或代谢物构建更下游的“代谢时钟”，不仅可追踪生物年龄，还可能揭示衰老的关键调控节点，为衰老的精准干预提供更直接的靶点。

近日，南加州大学Peter J. Mullen与密歇根大学Costas A. Lyssiotis等合作在

Cell Metabolism

A metabolic atlas of mouse aging

研究采集了5个年龄段（1、3、18、21、24月龄）的雄雌小鼠，使用靶向LC-MS/MS定量169种代谢物，覆盖核心代谢通路。结果显示，膀胱代谢物最丰富，血浆最少；约半数代谢物在所有器官中都能检测到，提示广泛的基础代谢网络，少数代谢物呈现器官特异性。相同器官样本之间代谢物高度相关，而胸腺与脾脏、舌肌与股四头肌之间的跨器官相似性最高。UMAP显示部分器官（肌肉、胸腺、脾脏、胰腺）的代谢变化主要由年龄驱动，而心脏、肾脏、血浆和大脑更受性别影响。作者还构建了开放的在线可视化图谱（https://mullenlab.com/atlas/），方便跨组学整合挖掘年龄与性别特异性代谢机制。

具体而言，作者发现不同器官的代谢衰老轨迹差异巨大。胸腺变化最强烈，而大脑变化最小。股四头肌随年龄发生的代谢重塑显著高于舌肌，反映年龄相关的肌肉萎缩。总体而言，老年小鼠的代谢物水平普遍下降，72%的显著变化呈减少趋势，仅肝脏在其显著改变的代谢物中以升高为主。通路分析显示，胰腺的精氨酸生物合成下降，膀胱维生素B6代谢及多个器官的硫胺素代谢下调，提示营养素代谢可能是多个器官的共同衰老节点。氧化还原相关代谢物比值（NAD/NADH、NADPH/NADP、GSH/GSSG）在多数器官维持相对稳定，未出现普遍性的抗氧化崩溃；而股四头肌α-酮戊二酸/2-羟基戊二酸 (AKG/2-HG) 比值下降可能涉及年龄相关DNA高甲基化。这些特征共同揭示了器官特异的代谢衰老规律，并提示精氨酸与硫胺素等通路具有潜在干预价值。

尽管胸腺与脾脏代谢组成高度相似，其衰老轨迹截然不同。胸腺从成年早期便出现萎缩，表现为体积与细胞数下降、naive T细胞产生减少，并伴随核苷酸类代谢物显著下降和增殖能力丧失；脾脏质量基本维持稳定，代谢变化较温和，呈现1月龄样本与其他年龄阶段分离的结构，并在成年后按性别形成分群。胸腺退化具有明显性别偏差（雄性早于雌性），而脾脏中CD8⁺ T细胞则随年龄增强糖酵解与谷胱甘肽合成相关基因表达，可能反映免疫系统的适应性重塑。这些结果揭示了免疫器官内部的异步衰老格局，为解释免疫衰退提供重要视角。

此外，多个器官呈现年龄独立的性别代谢二态性。心脏差异最为稳定且显著，雄性心脏长期维持较高的5-甲硫腺苷 (MTA) 和S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)，而雌性心脏在青年期具有更高NADPH，并在整个生命周期中维持更高的GSH/GSSG 比值，富集氧化应激与谷胱甘肽通路，可能与男性更高的心血管疾病风险相关。肾脏与脾脏的性别差异则主要在青春期后出现，提示性激素在成年早期对代谢的系统性塑造作用。

羟脯氨酸是研究中下降最一致的代谢物，12个器官中有11个随年龄显著下降，尤其在骨骼肌与心脏中最为明显。其下降可能与老年阶段胶原降解效率下降有关，导致游离羟脯氨酸耗竭并引发类似纤维化的胶原积累。肝脏是唯一例外：雄性老年肝羟脯氨酸升高，并在体外可促进肝癌细胞增殖，与男性肝癌高发的年龄趋势一致。肺中衣康酸随年龄升高，可能抑制氧化磷酸化并减少肺泡巨噬细胞。该部分确立羟脯氨酸下降作为跨器官、跨物种的广谱衰老代谢标志，并提示其与性别差异性疾病风险的潜在联系。

此外，研究建立了覆盖多个器官的代谢衰老时钟，单代谢物与代谢物比值模型均具有较高预测精度。羟脯氨酸在大多数器官时钟中高频出现，硫胺素在脑与膀胱中重复出现，与其下调的代谢通路一致；血浆时钟还捕捉到AKG随年龄下降并具有延缓衰老潜力的特性。急性AKG注射未产生即时代谢变化，表明其抗衰效应更可能依赖慢性重编程。代谢时钟框架不仅精确评估生物年龄，还能直接指向潜在的代谢驱动因子。

值得一提的是，尽管卡谷氨酸长期被视为外源性药物，研究却在小鼠全部12个器官中检测到其内源存在，并在多器官中随年龄下降。结合公共数据库检索、异构体区分以及¹³C₅-谷氨酰胺示踪实验，作者最终确认哺乳动物细胞具备内源合成卡谷氨酸的能力。这一发现显著扩展了对哺乳动物代谢能力的认识，并提示其可能是新的衰老相关代谢物。与羟脯氨酸和AKG一并出现，展示了代谢衰老时钟作为驱动因子筛选平台的强大能力。

利用MALDI-MSI，研究绘制了肾脏的空间代谢老化图谱，揭示了皮质和髓质之间嘌呤降解以及葡萄糖分布的显著差异。皮质中次黄嘌呤随年龄下降最为明显，而髓质葡萄糖水平随年龄下降且无转录变化对应，提示老年肾脏的糖代谢稳态失调，这一现象与临床上年龄相关肾功能下降相一致。而在人类20–70岁的胰腺样本中，研究验证了关键衰老代谢物的跨物种一致性：羟脯氨酸与羟谷氨酸随年龄下降，胰腺中牛磺酸升高。其中羟脯氨酸在小鼠12个器官中的11个与人类胰腺均保持一致下降，进一步确立其为高度保守的广谱衰老代谢标志，为抗衰老干预的靶点选择提供了可直接转化的依据。

综上所述，本研究构建了迄今最系统的小鼠多器官、多年龄、双性别代谢衰老图谱，揭示了器官与性别特异的代谢重塑模式，建立了高精度代谢年龄时钟，并识别出多个潜在衰老驱动代谢物。其提供的公开数据资源与分析框架，将为未来更精确地理解衰老过程、评估生物年龄及开发代谢靶向的抗衰策略奠定重要基础。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.10.016

制版人： 十一

参考文献

1. Green, C.L. et al. Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2022; 23:56-73.

2. López-Otín, C. et al. Hallmarks of aging: An expanding universe.Cell.2023; 186:243-278.

3. Austad, S.N. et al. Sex differences in lifespan.Cell Metab.2016; 23:1022-1033.

4. Horvath, S., Raj, K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing.Nat. Rev. Genet.2018; 19:371-384.

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