上海
撰文 | 阿童木
过去二十年间，人类平均寿命从66.8岁提升至73.4岁（WHO数据），但与年龄相关的慢性疾病也迅速增加，使揭示衰老机制与促进健康寿命成为紧迫需求【1】。衰老的多个标志性特征都指向代谢失衡，包括营养感知紊乱、线粒体功能下降以及蛋白质稳态失调等；相应地，多种延寿干预措施，如热量限制、α-酮戊二酸（AKG）补充、雷帕霉素和针对糖脂代谢的饮食策略，本质上都通过调控代谢途径发挥作用【2】。然而，关于代谢在不同器官、不同性别、整个生命周期中的变化仍缺乏系统性图谱，与已有的跨器官转录组和蛋白质组衰老数据之间存在明显空缺。
性别差异为理解衰老代谢提供了额外线索【3】。在多种物种中，雌性寿命普遍更长，同时男女在代谢疾病中的表现也不同。例如，女性肾脏在高糖负荷下通常表现出更强的应激耐受性，可能与糖尿病肾病风险较低相关。识别衰老过程中性别共性与特异的代谢变化，有助于解释寿命差异与疾病易感性的根源。
此外，生活方式和疾病能够使“生物年龄”与实际年龄脱节。表观遗传时钟可敏感反映这种偏差，也提示某些干预可能减缓表观衰老进程，但其具体机制仍缺乏系统解析【4】。若基于脂质、蛋白质、RNA 或代谢物构建更下游的“代谢时钟”，不仅可追踪生物年龄，还可能揭示衰老的关键调控节点，为衰老的精准干预提供更直接的靶点。
近日，南加州大学Peter J. Mullen与密歇根大学Costas A. Lyssiotis等合作在
Cell Metabolism杂志发表了题为
A metabolic atlas of mouse aging的Resource论文， 对雄性和雌性小鼠12个器官在5个年龄段的代谢动态进行了全面剖析，发现代谢衰老的器官特异性模式，并构建了相应的代谢衰老时钟 ， 成功识别出羟脯氨酸和卡谷氨酸等 潜在 驱动衰老的关键代谢物，并在人类胰腺样本中获得验证。该工作不仅揭示了代谢在衰老中的核心作用，还为后续探索年龄与性别相关的生物学过程及疾病机制提供了宝贵的数据资源。
研究采集了5个年龄段（1、3、18、21、24月龄）的雄雌小鼠，使用靶向LC-MS/MS定量169种代谢物，覆盖核心代谢通路。结果显示，膀胱代谢物最丰富，血浆最少；约半数代谢物在所有器官中都能检测到，提示广泛的基础代谢网络，少数代谢物呈现器官特异性。相同器官样本之间代谢物高度相关，而胸腺与脾脏、舌肌与股四头肌之间的跨器官相似性最高。UMAP显示部分器官（肌肉、胸腺、脾脏、胰腺）的代谢变化主要由年龄驱动，而心脏、肾脏、血浆和大脑更受性别影响。作者还构建了开放的在线可视化图谱（https://mullenlab.com/atlas/），方便跨组学整合挖掘年龄与性别特异性代谢机制。
具体而言，作者发现不同器官的代谢衰老轨迹差异巨大。胸腺变化最强烈，而大脑变化最小。股四头肌随年龄发生的代谢重塑显著高于舌肌，反映年龄相关的肌肉萎缩。总体而言，老年小鼠的代谢物水平普遍下降，72%的显著变化呈减少趋势，仅肝脏在其显著改变的代谢物中以升高为主。通路分析显示，胰腺的精氨酸生物合成下降，膀胱维生素B6代谢及多个器官的硫胺素代谢下调，提示营养素代谢可能是多个器官的共同衰老节点。氧化还原相关代谢物比值（NAD/NADH、NADPH/NADP、GSH/GSSG）在多数器官维持相对稳定，未出现普遍性的抗氧化崩溃；而股四头肌α-酮戊二酸/2-羟基戊二酸 (AKG/2-HG) 比值下降可能涉及年龄相关DNA高甲基化。这些特征共同揭示了器官特异的代谢衰老规律，并提示精氨酸与硫胺素等通路具有潜在干预价值。
尽管胸腺与脾脏代谢组成高度相似，其衰老轨迹截然不同。胸腺从成年早期便出现萎缩，表现为体积与细胞数下降、naive T细胞产生减少，并伴随核苷酸类代谢物显著下降和增殖能力丧失；脾脏质量基本维持稳定，代谢变化较温和，呈现1月龄样本与其他年龄阶段分离的结构，并在成年后按性别形成分群。胸腺退化具有明显性别偏差（雄性早于雌性），而脾脏中CD8⁺ T细胞则随年龄增强糖酵解与谷胱甘肽合成相关基因表达，可能反映免疫系统的适应性重塑。这些结果揭示了免疫器官内部的异步衰老格局，为解释免疫衰退提供重要视角。
此外，多个器官呈现年龄独立的性别代谢二态性。心脏差异最为稳定且显著，雄性心脏长期维持较高的5-甲硫腺苷 (MTA) 和S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)，而雌性心脏在青年期具有更高NADPH，并在整个生命周期中维持更高的GSH/GSSG 比值，富集氧化应激与谷胱甘肽通路，可能与男性更高的心血管疾病风险相关。肾脏与脾脏的性别差异则主要在青春期后出现，提示性激素在成年早期对代谢的系统性塑造作用。
羟脯氨酸是研究中下降最一致的代谢物，12个器官中有11个随年龄显著下降，尤其在骨骼肌与心脏中最为明显。其下降可能与老年阶段胶原降解效率下降有关，导致游离羟脯氨酸耗竭并引发类似纤维化的胶原积累。肝脏是唯一例外：雄性老年肝羟脯氨酸升高，并在体外可促进肝癌细胞增殖，与男性肝癌高发的年龄趋势一致。肺中衣康酸随年龄升高，可能抑制氧化磷酸化并减少肺泡巨噬细胞。该部分确立羟脯氨酸下降作为跨器官、跨物种的广谱衰老代谢标志，并提示其与性别差异性疾病风险的潜在联系。
此外，研究建立了覆盖多个器官的代谢衰老时钟，单代谢物与代谢物比值模型均具有较高预测精度。羟脯氨酸在大多数器官时钟中高频出现，硫胺素在脑与膀胱中重复出现，与其下调的代谢通路一致；血浆时钟还捕捉到AKG随年龄下降并具有延缓衰老潜力的特性。急性AKG注射未产生即时代谢变化，表明其抗衰效应更可能依赖慢性重编程。代谢时钟框架不仅精确评估生物年龄，还能直接指向潜在的代谢驱动因子。
值得一提的是，尽管卡谷氨酸长期被视为外源性药物，研究却在小鼠全部12个器官中检测到其内源存在，并在多器官中随年龄下降。结合公共数据库检索、异构体区分以及¹³C₅-谷氨酰胺示踪实验，作者最终确认哺乳动物细胞具备内源合成卡谷氨酸的能力。这一发现显著扩展了对哺乳动物代谢能力的认识，并提示其可能是新的衰老相关代谢物。与羟脯氨酸和AKG一并出现，展示了代谢衰老时钟作为驱动因子筛选平台的强大能力。
利用MALDI-MSI，研究绘制了肾脏的空间代谢老化图谱，揭示了皮质和髓质之间嘌呤降解以及葡萄糖分布的显著差异。皮质中次黄嘌呤随年龄下降最为明显，而髓质葡萄糖水平随年龄下降且无转录变化对应，提示老年肾脏的糖代谢稳态失调，这一现象与临床上年龄相关肾功能下降相一致。而在人类20–70岁的胰腺样本中，研究验证了关键衰老代谢物的跨物种一致性：羟脯氨酸与羟谷氨酸随年龄下降，胰腺中牛磺酸升高。其中羟脯氨酸在小鼠12个器官中的11个与人类胰腺均保持一致下降，进一步确立其为高度保守的广谱衰老代谢标志，为抗衰老干预的靶点选择提供了可直接转化的依据。
综上所述，本研究构建了迄今最系统的小鼠多器官、多年龄、双性别代谢衰老图谱，揭示了器官与性别特异的代谢重塑模式，建立了高精度代谢年龄时钟，并识别出多个潜在衰老驱动代谢物。其提供的公开数据资源与分析框架，将为未来更精确地理解衰老过程、评估生物年龄及开发代谢靶向的抗衰策略奠定重要基础。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.10.016
制版人： 十一
参考文献
1. Green, C.L. et al. Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2022; 23:56-73.
2. López-Otín, C. et al. Hallmarks of aging: An expanding universe.Cell.2023; 186:243-278.
3. Austad, S.N. et al. Sex differences in lifespan.Cell Metab.2016; 23:1022-1033.
4. Horvath, S., Raj, K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing.Nat. Rev. Genet.2018; 19:371-384.
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