21项研究证实：外泌体安全性优异，异体来源外泌体也同样安全

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本文重点摘要

日前，发表于《Journal of Extracellular Vesicle》的一项系统性综述与荟萃分析，通过整合 21 项细胞外囊泡（包含外泌体）的临床数据指出：

（1） 细胞外囊泡（包含外泌体）疗法整体安全性优异；

（2） 异体来源细胞外囊泡（包含外泌体）具备安全层面的可行性。

（3） 接受细胞外囊泡（包含外泌体）干预后，多数患者实现了临床症状改善。

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本期撰文：海军军医大学 鹌鹑

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

在临床研究中，来自间充质干细胞（MSC）等不同母细胞的细胞外囊泡（EVs，包含外泌体），已在肺纤维化、炎症性肠病、心肌损伤、阿尔兹海默症等多种疾病中展现出治疗潜力。

随着基础研究的突破，细胞外囊泡疗法的临床转化也逐渐提上日程，而这项综述，正是对现有临床数据的一次全面总结。

研究团队在 2024 年 1 月，系统性检索了 MEDLINE（PubMed）、Web of Science、SCOPUS、EMBASE 等医学文献数据库，以及 ClinicalTrials.gov、Cochrane 对照试验中心注册库等临床试验平台，共获取 1714 条相关记录。经过多轮筛选，最终仅纳入 21 项符合标准的临床研究。

这 21 项研究覆盖了癌症、呼吸道疾病、眼部疾病、神经系统疾病、泌尿系统疾病、创面修复等领域，包含 I 期（12 项）、II 期（5 项）及混合阶段（4 项）试验，共涉及 335 名患者，为后续的安全与疗效分析提供了充足样本【1】。

图片引用自文献1

安全性是任何新型疗法进入临床的 “第一道门槛”，这项研究通过 335 例患者的数据分析，给出了细胞外囊泡安全性的明确答案。

外泌体整体安全性优异

在纳入的 21 项研究中，335 名接受细胞外囊泡干预的患者里，整体 SAE 发生率为 0.7%（95% 置信区间：0.1%~5.2%），且研究间异质性极低（I²=0%），说明不同研究的安全数据一致性强。

图片引用自文献1

异体来源外泌体同样具有良好安全性

EV 的免疫相容性（自体或异体来源）是影响其临床安全的关键因素，研究团队对此开展了针对性分析：

自体 EV 治疗组严重不良反应SAE 发生率为 2.0%（95% 置信区间：0.3%~3.9%），而异体 EV 治疗组则为 0.5%（95% 置信区间：0.1%~3.6%），二者差异无统计学意义（P=0.35）。这意味着，异体 EV 并不会比自体 EV 带来更高的风险。

图片引用自文献1 （b）异体EV与自体EV施药后不良事件比例的亚组分析。

这一结果具有重要临床价值，既然异体细胞外囊泡的安全风险不高于自体细胞外囊泡，那么异体细胞外囊泡疗法就具备了安全层面的可行性。

工程化外泌体不会增加严重不良事件风险

为提升 EV 的治疗效果，研究人员常会对其进行工程化改造（如装载肿瘤抗原、修饰膜蛋白、包载药物等），那么改造后的 EV 安全风险会上升吗？

研究数据给出了答案：工程化 EV 组 SAE 发生率为 3.2%（95% 置信区间：0.9%~11.2%），非工程化 EV 组为 0.0%，二者差异无统计学意义（P=0.99）。这说明，对 EV 进行工程化改造并不会显著增加严重不良事件的发生风险。

图片引用自文献1 （c）对工程化与非人工化EV施用后严重不良事件比例进行亚组分析。

总体而言，EV 疗法的临床安全性表现优异，无论是异体来源还是工程化改造，都不会显著提升严重安全风险，这为其进一步的临床推广扫清了关键障碍。

细胞外囊泡的临床应用方向盘点

根据目的，研究团队将纳入的 EV 疗法分为免疫刺激型、免疫抑制型和再生型三类，不同类型的 EV 在对应的疾病治疗中，均展现出了初步的临床价值。

（1）免疫刺激型 EV：为癌症治疗打开新窗口

免疫刺激型 EV 主要用于激发机体的抗肿瘤免疫，其母细胞多为树突状细胞或肿瘤细胞，核心机制是通过携带肿瘤抗原或化疗药物，激活免疫细胞杀伤肿瘤。

（2） 免疫抑制型 EV：为炎症性疾病 “降温”

免疫抑制型 EV 多来源于间充质干细胞（MSC），核心作用是抑制过度炎症反应，已在新冠感染、移植物抗宿主病（GVHD）相关干眼症、慢性肾病、肛周瘘管、阿尔兹海默症等疾病中开展研究。

案例分享

一、外泌体与呼吸道健康的案例

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二、外泌体与大脑健康的案例

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三、外泌体与眼部健康的案例

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（3） 再生型 EV：为组织修复提供新方案

再生型 EV 主要用于组织损伤修复，母细胞多为 MSC 等，已在中风、创面愈合、敏感肌、黄斑裂孔、慢性静脉溃疡等领域开展探索。

一项针对慢性溃疡的试点研究则发现，局部使用EV能显著缩小溃疡面积，并促进组织内微血管增生和纤维化，效果优于标准护理。

另外，脑内注射间充质干细胞来源的EV后，部分患者神经功能评分改善；玻璃体内注射EV则促进了黄斑裂孔的闭合，改善了视力。

这些结果为治疗神经系统和眼科难治性疾病提供了新思路。

小结

这项荟萃分析为外泌体技术的临床应用提供了关键数据支撑。除了安全与疗效，外泌体的制备工艺、表征方法和标准化程度，直接决定了其能否实现规模化临床应用。

研究中指出，外泌体的产品纯度、回收率、质量标准、临床干预方案的优化等是未来产业化的焦点，也是决定 EV能否真正从实验室走向临床的关键点。

随着监管体系的完善、学术标准的统一和研究技术的进步，外泌体有望成为下一代生物治疗的核心载体，为更多难治性疾病患者带来新的希望。

参考文献：

1.https://doi.org/10.1002/jev2.1245

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