上海
2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了“外周免疫耐受机制”的发现者们，其研究为理解免疫系统如何区分自我与非我、并避免攻击自身组织提供了关键理论框架。在这一机制中，CD4⁺ T淋巴细胞的一个重要亚群调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg cells）扮演着核心角色。在Treg细胞领域，一个重要突破是在2003年，Shimon Sakaguchi（Hori et al.,
Science2003） , Fred Ramsdell （Khattri et al.,
Nature Immunology2003） 和Alexander Rudensky （Fontenot et al.,
Nature Immunology2003） 三个团队几乎同时揭示了转录因子 Foxp3在Treg细胞发育与功能中的 核心 作用，为 后续特异性操纵 Treg细胞并 解析 其 免疫调控 功能 奠定了基础 。自此， Treg 细胞一直是免疫学领域的核心研究主题1。如今，这一研究方向正延伸至更复杂的病理环境。在 大 多数实体瘤中， 肿瘤浸润 Treg细胞 丰度 与较差的临床结果相关， 其被认为通过 抑制抗肿瘤免疫反应 而促进肿瘤生长 。然而 ， 在结直肠癌中，有 研究 表明较高水平的肿瘤浸润 Treg细胞 反而 与更好的患者生存 结果 相关， 而 这一现象缺乏明确的机制解释 【2】 。
2025年12月15日，斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）Alexander Rudensky博士团队和Christina Leslie博士团队在Immunity上联合发表了最新研究: “Opposing Functions of Distinct Regulatory T Cell Subsets in Colorectal Cancer” ，揭示了结直肠癌组织中的Treg细胞并非一个功能单一的群体，而是存在两类功能相反的亚群：
●IL-10⁺Treg细胞（表达interleukin-10的Treg亚群）— 通过抑制促肿瘤IL-17信号，发挥抗肿瘤作用
●IL-10⁻Treg细胞（不表达interleukin-10的Treg亚群）— 促进肿瘤免疫逃逸与生长
由于这两类亚群在肿瘤微环境中分别促进或抑制肿瘤生长，其总体效应在群体层面上可能形成一种相互抵消的状态。这一发现不仅颠覆了“Treg 细胞促进肿瘤生长”这一传统印象，也解释了为何在某些病例中肿瘤浸润Treg细胞丰度与患者预后呈正相关的现象。
还原肠道微环境的类器官肿瘤模型
结直肠癌通常分为两个亚型，即微卫星稳定型（Microsatellite Stable，MSS）和微卫星高不稳定型（Microsatellite Instability High，MSI-H）。其中MSI-H型仅占结直肠癌病例的约15-20%，近期的临床试验表明以PD-1/L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂对其有相对良好的疗效。与此相反，占全部病例约80-85%的MSS型结直肠癌整体突变少，免疫原性弱，难以有效启动抗肿瘤免疫反应，因此对免疫检查点抑制剂疗法普遍不敏感。这也反映了两类结直肠癌在肿瘤微环境中依赖的免疫调控机制不同。在此背景下，鉴于结直肠癌中肿瘤浸润Treg细胞丰度与患者预后呈正相关的现象在MSS型结直肠癌中尤其显著，系统阐明Treg细胞在MSS型结肠癌中的免疫调控机制，便成为提升该亚型对免疫疗法反应性的关键环节。
为此，在本研究中，研究者通过原位移植Apc–/–Trp53–/–KrasG12D结直肠肿瘤类器官（AKP），建立了微卫星稳定型（MSS）结直肠癌的小鼠原位肿瘤模型，从而模拟人类的肿瘤微环境【3】。研究表明，相对于广泛使用的表型更接近于MSI-H型结直肠癌的MC38肿瘤而言，AKP肿瘤表现出了更高的Treg细胞和巨噬细胞浸润水平，并对PD-1抗体不敏感，这与上文提到的MSS型结直肠癌的临床表现十分接近。令人意外的是，在携带AKP肿瘤的Foxp3DTR小鼠中进行白喉毒素受体（diphtheria toxin receptor，DTR）介导的全体Treg细胞清除（depletion）后，研究者并未观察到肿瘤生长相较对照组有显著变化。这一现象提示，在MSS型结直肠癌中，Treg细胞的功能可能存在未被充分认识的异质性。
Treg细胞的双重角色
为探寻Treg细胞在MSS型结直肠癌中的功能异质性，研究者对AKP肿瘤与正常大肠组织中浸润的CD4⁺ T淋巴细胞进行了单细胞多组学 （single-cell multiome: scRNA-seq, scATAC-seq）分析，以系统描绘其转录与调控异质性。分析结果揭示，肿瘤与大肠来源的Treg细胞可分为两个主要的亚群，即IL-10⁺ 和IL-10⁻ Treg细胞。虽然这两个亚群均包含来自肿瘤与大肠的细胞，但IL-10⁺ 亚群主要富集于正常大肠组织，而IL-10⁻ 亚群则在肿瘤组织中显著富集。时间标记实验进一步显示，肿瘤中的IL-10⁺ Treg细胞代表一种高度稳定的终末分化状态，并由较低分化程度的IL-10⁻ Treg细胞随时间逐步获得IL-10表达而持续补充。
为了评估两类Treg细胞亚群在结直肠癌中的功能，研究者构建了两种互补的白喉毒素受体介导的条件性清除模型，可在体内选择性清除IL-10⁺或IL-10⁻ Treg细胞（图1）。借助这两种互为镜像的DTR 模型，研究者发现选择性清除IL-10⁺ Treg细胞会导致IL-10介导的免疫抑制机制受到破坏，进而诱导效应CD4⁺ T淋巴细胞产生更多的白细胞介素IL-17，IL-17则直接作用于肿瘤细胞表达的IL-17受体并加速肿瘤生长。与此相对的是，选择性清除IL-10⁻ Treg细胞会导致抗肿瘤免疫应答的增强，进而减缓肿瘤生长。以上发现从功能层面验证了两类Treg细胞亚群在 MSS型结直肠癌中的对立作用并阐释了其作用机制。值得注意的是，研究者还利用在体外建立的来源于患者肿瘤样本的人类结直肠癌类器官模型进行了验证，进一步证实了IL-17促进肿瘤生长的作用在人类系统中同样成立。
图1：选择性清除IL-10⁺和IL-10⁻ Treg细胞的小鼠模型
从模型到病人的多层次验证
为了进一步阐明Treg细胞在结直肠癌中的功能异质性，研究者对三名病人的肿瘤和正常组织中的CD4⁺ T淋巴细胞进行了单细胞多组学分析，证实了IL-10⁺和IL-10⁻ Treg细胞亚群在人类系统中也存在，并且在基因表达上和在老鼠体内发现的亚型尤为相似。随后通过对百余名患者的预后和其肿瘤样本的转录组测序结果进行分析，发现高IL-10⁺ Treg细胞丰度与更好的患者预后成正相关，而高IL-10⁻ Treg细胞丰度则和更糟的患者预后成正相关，进一步表明IL-10⁺ Treg细胞在人类系统中也具有抗肿瘤作用，而IL-10⁻ Treg细胞则具有促肿瘤作用。研究者利用这一研究中获得的IL-10⁺和IL-10⁻ Treg细胞的转录特征对泛肿瘤T淋巴细胞转录组图谱进行分析，发现这两个亚群可能在所有屏障组织肿瘤类型中都存在，表明Treg细胞功能分化模式可能代表一种跨癌种的共同机制。
综上，本研究首次发现了结直肠癌中Treg细胞的功能异质性，识别了抗肿瘤IL-10⁺和促肿瘤IL-10⁻两个Treg细胞功能性亚型，并解析了IL-10⁺Treg细胞发挥抗肿瘤效应的关键分子机制（图2）。进一步的跨物种与患者来源样本分析为后续针对MSS型结直肠癌的免疫调控研究及潜在疗法开发奠定了基础。
图2： IL-10⁺和IL-10⁻ Treg细胞在结直肠癌中的功能异质性
MSKCC的Xiao Huang博士, 西奈山蒂施癌症研究所的Dan Feng博士和MSKCC的Sneha Mitra博士为本文共同第一作者。Xiao Huang博士，Christina Leslie博士和Alexander Rudensky博士为本文通讯作者。
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00516-3
参考文献
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3.O'Rourke KP, Loizou E, Livshits G, Schatoff EM, Baslan T, Manchado E, Simon J, Romesser PB, Leach B, Han T, Pauli C, Beltran H, Rubin MA, Dow LE, Lowe SW. Transplantation of engineered organoids enables rapid generation of metastatic mouse models of colorectal cancer. Nat Biotechnol. 2017;35(6):577-82. Epub 2017/05/02. doi: 10.1038/nbt.3837. PubMed PMID: 28459450; PMCID: PMC5462850.
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