中科大刘世勇、胡进明、胡祥龙团队Angew：光控“微镇痛泵”问世，一针实现肿瘤治疗与疼痛缓解协同管理！

光控“微镇痛泵”问世：一针实现肿瘤治疗与疼痛缓解协同管理

随着肿瘤治疗手段的进步，许多癌症逐渐转变为慢性病，患者生存期显著延长。然而，高达75%-95%的晚期肿瘤患者深受癌痛困扰，严重影响生活质量。目前主流的阿片类镇痛药存在剂量依赖性毒性、副作用多且难以精准控释等问题，尤其是对于爆发性癌痛，其疗效有限且风险高企。因此，开发一种能够按需给药、兼具镇痛与抗肿瘤功能的非阿片类疗法，成为临床亟待解决的挑战。

近日，中国科学技术大学刘世勇教授、胡进明教授、胡祥龙研究员团队开发出一种光响应的可熔融聚碳酸酯聚合物囊泡（MPP）微镇痛泵。该体系通过将非阿片类强效镇痛药河豚毒素（TTX）包裹于由尼罗蓝标记的聚碳酸酯嵌段共聚物自组装形成的囊泡中，构建了一种智能给药系统。在黑暗条件下，该囊泡能有效抑制TTX泄漏，降低全身毒性；而在660纳米红光照射下，囊泡内尼罗蓝基团产生的局部光热效应可使聚碳酸酯双层膜熔融，实现TTX的按需释放。同时，该系统整合了光热与光动力效应，在缓解疼痛的同时能够抑制肿瘤生长，为癌痛与肿瘤的协同管理提供了新策略。相关论文以“Meltable Polycarbonate Polymersomes as Photoresponsive Micro-Analgesia Pumps for Concurrent Tumor Therapy and Pain Relief”为题，发表在

Angew

研究首先合成了系列两亲性聚碳酸酯嵌段共聚物。其中，优选出的BP4共聚物在修饰尼罗蓝后，其熔融温度（Tm）为36.7°C，接近体温，为实现温控药物释放奠定了基础。该共聚物自组装形成的MPPs平均尺寸约为5.5微米，偏光显微镜与微差示扫描量热分析证实其双层膜处于结晶态。光谱分析表明，囊泡中尼罗蓝基团以聚集形式存在，这增强了其光稳定性和光热转换效率，实测光热转换效率高达37.17%。

示意图1.用于协同肿瘤治疗与疼痛缓解的TTX负载型可熔融聚碳酸酯聚合物囊泡（TTX@MPPs）制备示意图。 a) 通过开环共聚及尼罗蓝（NB）残基后功能化制备NB标记的聚碳酸酯二嵌段共聚物的合成路线。 b) 通过聚碳酸酯与TTX共组装制备TTX@MPPs。亲水性TTX最初被装载于囊泡的水性内腔中。在激光照射下，局部光热效应使聚碳酸酯双层熔融，从而实现TTX的按需释放。 c) 单次注射TTX@MPPs即可实现按需的肿瘤疼痛缓解与同步的肿瘤抑制。

团队进一步验证了光热对膜通透性的调控能力。实验显示，在室温（膜处于玻璃态）时，外部钙黄绿素染料无法穿透囊泡膜；而在红光照射或直接加热使温度超过Tm后，膜通透性显著增加，染料成功进入囊泡内腔。反过来，将钙黄绿素预先包裹于囊泡内，其荧光因高浓度而淬灭，红光照射触发药物释放后，荧光得以恢复。重要的是，这种光照触发的释放过程可多次重复，且囊泡结构保持完整，实现了药物的按需、可重复释放，这正是一个理想“微镇痛泵”的关键特性。

图1.BP4 MPPs的形态与光热性能。 a) BP4 MPPs的共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像。 b) BP4 MPPs的偏光光学显微镜（POM）图像。 c) BP4 MPPs水分散体（30 mg/mL）的微差示扫描量热（microDSC）曲线。 d) 不同浓度的BP4 MPPs在660 nm激光（0.6 W/cm²）照射下的温度变化。 e) 不同激光功率密度下BP4 MPPs（660 nm， 0.45 g/L）的温度变化。 f) BP4 MPPs水分散体（0.45 g/L）在不同时间照射前后的尺寸排阻色谱（SEC）谱图。 g) BP4 MPPs在激光照射下并与钙黄绿素孵育的示意图。 h) BP4 MPPs在累积照射40分钟（660 nm， 0.45 W/cm²）或在50°C热孵育40分钟后的CLSM图像（比例尺：5 µm）：红色通道（BP4 MPPs的尼罗蓝）和绿色通道（钙黄绿素）。 i) 钙黄绿素@MPPs在每周期照射5分钟（660 nm， 0.45 W/cm²）时，于520 nm处记录的归一化荧光发射强度（λex = 485 nm）。

除了光热效应，尼罗蓝还是一种有效的光敏剂。实验证实，在红光照射下，MPPs能产生活性氧，展现出光动力治疗效果。细胞实验表明，MPPs的光细胞毒性具有剂量和光强依赖性，流式细胞术分析证实其能诱导肿瘤细胞凋亡。通过添加维生素C清除活性氧，发现光热效应在导致肿瘤细胞死亡中起主导作用。

图2.BP4 MPPs的光动力效应及体外肿瘤细胞抑制作用。 a) 存在BP4 MPPs（0.67 g/L）时，DCFH探针（10 µM）在660 nm激光照射（0.45 W/cm²）下的荧光发射光谱（λex = 488 nm）。 b) 525 nm处归一化发射强度的时间依赖性变化。 c) 4T1细胞与BP4 MPPs孵育24小时后，在不加或加不同强度660 nm光照射下的体外细胞毒性。数据表示为平均值±标准误（n = 6）。 d) 不同处理后的4T1细胞的流式细胞术分析图及 e) 统计分析，通过Annexin V-FITC（λex = 488 nm， λem = 520 ± 20 nm）/PI（λex = 543 nm， λem = 620 ± 20 nm）双染色评估。数据表示为平均值±标准误（n = 3）。*P < 0.05。单因素方差分析及Tukey事后检验。

随后，研究成功构建了负载TTX的聚合物囊泡（TTX@MPPs）。体外释放实验表明，在黑暗条件下TTX泄漏极少（<1%），而在多次红光照射循环下，90分钟内可实现约36%的TTX按需释放。在构建的坐骨神经旁肿瘤疼痛小鼠模型中，瘤内单次注射TTX@MPPs后，通过不同时间点的红光照射，可重复、按需地提升小鼠的爪退缩阈值，实现有效镇痛，且效果可持续多轮，而游离TTX无法实现这种多次镇痛效应。

图3.TTX@MPPs的表征及体内光激活肿瘤疼痛缓解效果。 a) TTX@MPPs水分散体的CLSM图像。 b) TTX@MPPs（0.67 g/L， 37°C）在不加或加660 nm激光照射（0.45 W/cm²， 每周期3分钟开/12分钟关）下的体外TTX释放曲线。 c) 通过红外相机记录的体内肿瘤宏观温度图像及 d) 瘤内分别注射TTX@MPPs和CPPs后小鼠的肿瘤温度变化曲线（0.67 g/L， 660 nm， 0.45 W/cm²， 5分钟）。 e) 将100 µL游离TTX（1.5 mg/L）、BP4 MPPs（0.67 g/L）或TTX@MPPs（0.67 g/L）注射入坐骨神经附近肿瘤后，分别在0、3、6小时及 f) 0、12、24小时进行后续照射（紫色箭头，660 nm激光，0.45 W/cm²， 3分钟）对局部麻醉效果的影响。通过测量小鼠的爪退缩阈值评估光触发局部麻醉效果。数据表示为平均值±标准误（n = 5）。**P < 0.01， ***P < 0.001， ****P < 0.0001。单因素方差分析及Tukey事后检验。

抗肿瘤效果评估显示，TTX@MPPs在瘤内滞留时间显著长于游离尼罗蓝，荧光信号可持续超过72小时。在肿瘤模型动物实验中，单次注射TTX@MPPs或BP4 MPPs并进行三次红光照射后，均能显著抑制肿瘤生长，效果优于游离尼罗蓝组。肿瘤组织切片TUNEL和Caspase-3染色证实了治疗诱导了显著的细胞凋亡。同时，各组小鼠体重稳定，肝功能指标正常，表明该体系具有良好的生物安全性。

图4.肿瘤滞留时间与抗肿瘤性能。 a) 4T1荷瘤小鼠瘤内注射BP4 MPPs（0.67 g/L， 100 µL）或尼罗蓝（50 µmol/kg）后的典型近红外荧光图像。 b) 肿瘤部位的归一化荧光强度。数据表示为平均值±标准误（n = 3）。 c) 用于体内肿瘤抑制的典型实验流程。 d) 不同治疗组在第16天时肿瘤体积的量化。数据表示为平均值±标准误（每组n = 4只小鼠）。 e) 治疗16天后各组的代表性离体肿瘤照片。 f) 肿瘤切片的TUNEL染色。细胞核用DAPI染色。比例尺为100 µm。 g) 治疗后小鼠的体重。 h–j) 治疗后反映肝功能的血清生化参数（丙氨酸氨基转移酶（ALT）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）；γ-谷氨酰转移酶（GGT））水平。数据表示为平均值±标准误（每组n = 4只小鼠）。ns， 不显著；**P < 0.01， ***P < 0.001。单因素方差分析及Tukey事后检验。

综上所述，这项研究成功开发了一种基于可熔融聚碳酸酯聚合物囊泡的光响应微镇痛泵。它利用红光触发膜相变实现药物的精准按需释放，同时协同光热和光动力作用抗肿瘤，在动物模型中实现了“一针双效”——协同管理肿瘤疼痛并抑制肿瘤进展。该智能系统为下一代兼具镇痛与治疗功能的肿瘤综合管理方案提供了创新性的技术范式。