李兴伟/肖纪超/郑光范CCS Chemistry：铜催化的自由基迁移策略构建远程手性硫亚胺

导读

手性硫亚胺是一类重要的合成中间体，在生物活性分子的构建中扮演着关键角色。然而，硫原子对过渡金属催化剂具有强配位与毒化作用，导致其不对称合成长期面临巨大挑战。近年来，以次磺酰胺为前体的不对称硫官能化反应逐渐成为构建手性硫亚胺的有力策略。然而，该领域现有方法大多局限于双电子离子型机理，且严重依赖预活化的偶联试剂，在反应模式和底物适用性上存在明显局限。针对这一挑战，本研究发展了一种新型的铜/手性双恶唑啉催化体系，首次通过氮中心自由基介导的远程C(sp³)–H 或 C(sp³)–C(sp²) 键断裂，实现了次磺酰胺的高对映选择性S-烷基化反应。该方法突破了传统对预活化试剂与双电子机制的依赖，利用不对称自由基偶联途径，在温和条件下以优异的收率与高达98%的对映选择性，合成了一系列结构多样的远程手性硫亚胺，并成功应用于复杂药物分子的后期功能化，为手性硫化学提供了全新的合成范式。

图1铜催化的自由基迁移策略构建远程手性硫亚胺

引言

手性硫原子中心广泛存在于诸多生物活性分子（如已获FDA批准的药物及农用化学品）中，是重要的药效团与结构单元。其中，硫亚胺作为硫氧化物的氮类似物，具有独特的四价硫（S(IV)）立体中心。近年来的研究表明，硫亚胺在胶原蛋白Ⅳ网络等生物体系中被发现，其优异的物理化学性质与体外活性使其展现出作为新型硫药效团及生物电子等排体的巨大潜力。与合成手性磺酰亚胺、亚砜及磺酰胺等已较为成熟的策略相比，手性S(IV)硫亚胺的合成方法仍相对有限。此外，由于sp³杂化的S(IV)中心存在孤对电子，硫原子的锥形翻转可能导致其消旋能垒较低，进一步增加了不对称合成的难度。传统上，硫亚胺主要通过硫醚的对映选择性亚胺化反应制备。然而，该策略通常依赖于硫醚两侧取代基在空间或电子性质上的显著差异，并需在强氧化或强碱条件下进行，这些因素严重限制了底物的普适性与产物的结构多样性。

近年来，以次磺酰胺为前体的不对称硫官能化反应逐渐发展成为构建手性硫亚胺的有力替代途径。尽管如此，目前报道的方法大多仍局限于双电子离子型机理。相比之下，自由基化学凭借其反应条件温和、官能团兼容性好等优势，已成为现代有机合成中构筑功能分子、设计高分子材料及开发创新药物的重要工具。值得关注的是，2025年李兴伟、肖纪超与李晓溪等人通过氢原子转移（HAT）引发的外球自由基-自由基偶联，实现了（杂）芳烃的C-H键直接硫亚胺化（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 38931–38941）。近期，刘心元、顾强帅、董哲与洪鑫团队也报道了通过对映选择性SH2自由基偶联，实现烷基卤化物与次磺酰胺的不对称偶联（Nat. Chem.2025, https://doi.org/10.1038/s41557-025-01970-1。
）。

C(sp³)–H键广泛存在于有机分子中，存在多个潜在反应位点，实现其区域选择性官能化一直是合成化学中的长期挑战。氮中心自由基介导的1,5-氢原子转移（HAT）能够高效实现远程C–H键的官能化，从而将惰性位置转化为碳–碳或碳–杂原子键。尽管已有若干进展，但对映选择性远程官能化反应在合成中仍面临巨大挑战。迄今为止，成功实现的不对称远程官能化反应类型仍屈指可数，例如氰基化、炔基化、烷基化及亚磺酰化等。其中，对映选择性C(sp³)–H硫亚胺化因涉及立体硫中心的构建而更具难度，目前尚未见报道，亟待开发。

图2前沿

结果与讨论

作者以次磺酰胺（1a）与N-氟苯酰胺（2a）模型底物进行条件筛选，经过大量的条件尝试，发现以Cu(OTf)2为催化剂、手性双噁唑啉L10作为配体，以DBU为碱、乙酸乙酯为溶剂，室温下可以高效实现远端C(sp3)−H的不对称硫亚胺化。

在获得最佳反应条件后，作者对底物范围进行探索（图3）。使用N-氟苯酰胺（2a）作为偶联组分对次磺酰胺进行考察。发现S-芳环上带有给电子（OMe, tBu）、吸电子（F, Cl, Br, CF₃）以及杂环（噻吩）取代基的底物均兼容，以高产率（46-91%）和高ee值（91-98%）得到产物3-21。S-烷基磺酰胺也能顺利反应得到产物22。改变次磺酰胺中的N-酰基进一步验证了该部分中芳基、烷基、三氟甲基、环丙基等不同N-保护基均可适用（23-29, 89-97% ee）。N-氟代酰胺的芳环：苯环上不同位置、不同电性取代（包括位阻较大的2,6-二取代）的底物都能顺利转化（30-43, 46-87% yield, 86-98% ee）。该策略可成功应用于复杂分子如吉非罗齐、雌酮、恩格列净合成中间体、D-呋喃葡萄糖的衍生化（44-47），证明了其在药物化学中用于分子修饰的强大潜力。

图3不对称远程C (sp³)-H键硫亚胺化反应

C-C键断裂实现远程手性硫亚胺构建

将条件稍作调整（碱换为MTBD，溶剂换为二氧六环），该体系成功拓展至环丁酮肟酯底物，通过氮自由基引发的β-C-C键断裂生成氰基烷基自由基，进而实现远程不对称硫亚胺化（图4）。各类次磺酰胺底物同样适用，以良好至优秀的收率和对映选择性得到产物49-73。苯并环丁酮肟酯同样可顺利发生反应，以优异的区域选择性生成产物 74。值得注意的是，该反应体系对可生成仲烷基自由基的环丁酮肟酯也具有良好的兼容性，能以良好的对映选择性得到产物 75，但其非对映异构体比例较低，仅为 1.5:1。此外，该反应还成功拓展至天然产物的后期官能化修饰（78–81）。

图4C-C键断裂构建远程手性硫亚胺

机理验证与理论计算

为阐明反应机理，作者进行了一系列实验和理论计算（图5, 6）。加入自由基捕获剂BHT后，目标硫亚胺产物被完全抑制，并检测到自由基偶联副产物93和94，证实了烷基自由基的生成与参与。动力学同位素效应：使用氘代底物测得KIE = 4.8，表明1,5-HAT过程可能是决速步骤。Hammett分析：对磺酰胺S-芳基进行取代基效应研究，得到负的ρ值（-0.59和-0.26），表明富电子的磺酰胺更有利于单电子转移（SET）步骤。密度泛函理论计算：计算表明，两种非对映异构的Cu(II)关键中间体int-C和int-C’能量差极小（0.5 kcal/mol），且相互转化能垒较低（14.6 kcal/mol），说明此阶段并非对映体决定步骤。对还原消除过渡态的计算发现，生成(R)-产物的过渡态R-TS-II比生成(S)-产物的S-TS-II能量低约2.6 kcal/mol。根据玻尔兹曼分布，计算出的理论ee值为97.7%，与实验值（90%）吻合。

基于上述实验和理论计算，作者提出了可能得反应机理：首先，一价铜催化剂A通过还原或歧化反应原位生成。随后，次磺酰胺1在碱的作用下和一价铜A经硫 (II)/ 硫 (IV) 互变异构-配位作用，形成铜-硫亚胺物B。接着，中间体B与N-氟苯甲酰胺2或环丁酮肟酯 48 发生单电子转移（SET）还原，生成二价铜中间体C，同时产生氮中心自由基D。该自由基经分子内 1,5 - 氢原子转移（HAT）或β-C消除反应，生成烷基自由基E。新生成的烷基自由基E随即被二价铜中间体C捕获，形成手性三价铜络合物F；经还原消除得到手性硫亚胺产物G。已知一价铜/手性双噁唑啉催化体系可促进三价铜物种的还原消除反应，因此该反应路径的合理性更高。不过，自由基SH2型取代反应机理也无法被完全排除。

图5机理实验

图6机理预测与理论计算

结论

本研究首次实现了铜催化的、氮中心自由基介导的对映选择性远程C-H和C-C硫亚胺化，开辟了自由基不对称硫化学的新领域。利用配位饱和但电子不饱和的17电子Cu(II)自由基中间体，实现了对高活性烷基自由基的精确立体控制，深化了对铜催化自由基接力机制的理解。反应条件温和、底物范围极其广泛、官能团兼容性好、对映选择性高，为快速构建结构多样的手性硫亚胺库提供了强大工具。这一成果最近发表在CCS Chemistry上，李兴伟教授、肖纪超副教授以及郑光范教授为该论文的通讯作者，研究生危斌为该论文的第一作者。

文献详情：

Copper-Catalyzed Asymmetric Sulfilimination of Diverse Radical Precursors via Nitrogen-Centered Radical-Enabled C–H and C–C Cleavage

Bin Wei, Jiangtao Wang, Lihan Zhu, Xiao-Xi Li, Kehan Jiao, Jichao Xiao*, Guangfan Zheng*, Xingwei Li*

CCS Chem.

https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202506960

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