NatCommun丨张金华教授团队发现结直肠癌免疫治疗新靶点

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，也是第二大癌症死亡原因。 当前针对结直肠癌的免疫疗法主要聚焦于 T 细胞，该细胞在协调抗肿瘤免疫反应中发挥着关键作用。基于 T 细胞的免疫疗法与靶 向治疗 的联合应用 具有 协同效应，该策略已在动物模型和临床试验中得到广泛 验证 。 尽管以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫检查点疗法已成为肿瘤治疗的重要手段，但仅对部分结直肠癌患者有效，多数患者存在响应不佳或耐药问题【1】。此外，现有疗法还可能引发结肠炎、皮疹等不良反应，临床亟需挖掘新的免疫调控靶点，改善治疗效果并降低副作用。

淋巴细胞抗原 - 纤溶酶原激活剂尿激酶受体结构域蛋白 6 （ Lypd6b ）是一种新发现的神经调节相关分子 ， 于 2009 年首次鉴定并克隆【2】。 研究证明 L ypd6b 通过 α3β4 型烟碱型乙酰胆碱受体抑制 nAChR 介 导的电流【3】。此外，该基因与自闭症及智力障碍存在关联。 其在肿瘤微环境及抗肿瘤免疫中的功能完全未知。

2025 年 1 2 月 11 日， 北京交通 大学 张金华教授 团队 在 Nature Communications 在线发表 了 题为 Lypd6b depletion promotes CD8 + T cell-mediated anti-tumor immunity via metabolic reprogramming in colorectal cancer 的研究论文。该研究 首次 报道 了 Lypd6b 为新型免疫抑制分子 ，揭示了 Lypd6b 在结直肠癌免疫调控中的关键作用，系统阐明了 Lypd6b 缺失通过 PI3K/mTOR/LDHA 通路促进 CD8 + T 细胞糖代谢，增强其抗肿瘤免疫的分子机制 ， 为结直肠癌免疫治疗提供了全新的分子靶点。

研究团队 通过系统分析临床 数据 与动物模型发现 ， L ypd6b 在 结直肠癌 癌组织中表达高于癌旁组织 ， 且与 病情进展密切相关， 提示 L ypd6b 在结直肠癌 发生发展 中可能发挥 重要 作用 。 接下来 该团队 构建 了 Lypd6b-EGFP 标签小鼠， 通过 免疫荧光与流式染色 证明了 Lypd6b 主要在 CD8 + T 细胞中表达 ， 其次在 CD4 + T 细胞中表达。 并 进一步 首次构建 了 Lypd6b 全身性敲除（ Lypd6b −/− ）和 CD8 + T 细胞特异性 Lypd6b 基因敲除（ CD8 Lypd6b−/− ）小鼠， 采用 AOM/DSS 诱导的原发结肠癌模型和 MC38 、 CMT-93 结肠癌 移植瘤模型 ， 证明了 Lypd6b 敲除抑制 结直肠癌 发生 和肿瘤生长 。 深入研究发现 ， Lypd6b 敲除促进 CD8 + T 细胞的活化和增殖，进而促进 CD8 + T 细胞的抗肿瘤免疫功能。

在分子机制层面， 研究团队 揭示了 Lypd6b 敲除促进 CD8 + T 细胞功能 的机制， Lypd6b 缺失 启动下游 PI3K - mTOR-LDHA 信号级联反应，进而 促进 CD8 + T 细胞的糖酵解，抑制 氧化磷酸化 。 使用 mTOR 抑制剂或 LDHA 抑制剂可逆转 Lypd6b 缺失带来的糖酵解增强及 CD8⁺T 细胞活化效 应。

团队进一步探索了 Lypd6b 靶向与现有疗法的协同作用。 Lypd6b 敲除促进 结肠癌 荷瘤 小鼠对 奥沙利铂 治疗 的敏感性。此外， Lypd6b 基因敲除小鼠 ， 联合 PD1 抗体治疗，抗肿瘤效果显著增强 ，凸显了 Lypd6b 在结直肠癌 治疗 中的临床转化潜力。 临床 结肠癌单细胞测序数据库分析显示， Lypd6b 低表达的结肠癌患者对 PD-1 抑制剂治疗的响应率更高，且生存期更长， 提示 Lypd6b 或可作为 CRC 免疫治疗的潜在靶点。

图 2 结肠癌中 Lypd6b 调控 CD8 + T 细胞代谢和抗肿瘤免疫的示意图

该研究 首次将 Lypd6b 定义为免疫抑制分子，为 CRC 免疫治疗提供了全新靶点；揭示了 “Lypd6b-PI3K/mTOR/LDHA-CD8 + T 细胞代谢 ” 这一全新调控轴，为理解 T 细胞代谢重编程在抗肿瘤免疫中的作用提供了新视角；靶向 Lypd6b 联合抗 PD-1 抗体或化疗，有望成为 CRC 治疗的新策略。 北京交通大学张金华 教授 ，纽约大学王俊教授 及 北京生命科学研究所王凤超 研究员 为本 论文 共同通讯作者。 博士研究生 刘婷， 曾凡新博士，博士 研究生李祖寅 和 硕士 研究生程蕾蓉 为论文共同第一作者。

原 文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67344-w

制版人： 十一

参考文献

1. Marin-Acevedo, J.A., et al., Next generation of immune checkpoint therapy in cancer: new developments and challenges .J Hematol Oncol, 2018. 11(1): p. 39.

2. Ni, J., et al., Cloning and characterization of a human LYPD7, a new member of the Ly-6 superfamily .Mol Biol Rep, 2009. 36(4): p. 697-703.

3. Ochoa, V., et al., The prototoxin LYPD6B modulates heteromeric α3β4-containing nicotinic acetylcholine receptors, but not α7 homomers .Faseb j, 2016. 30(3): p. 1109-19.

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