Nat Commun丨刘铭汉团队开发纳米酶功能化智能水凝胶通过打破“ROS-铁死亡-炎症”恶性循环促进椎间盘修复

近日，Nature Communications在线发表了来自陆军军医大学新桥医院刘铭汉教授团队完成的研究工作，题为Targeting the ROS-ferroptosis-inflammation cycle with a nanozyme-functionalized hydrogel for intervertebral disc repair。该研究揭示了IL6/STAT3信号轴在髓核细胞ROS-铁死亡-炎症恶性循环中的关键作用，并开发了一种负载长效广谱抗氧化纳米酶的智能动态水凝胶递送系统，能够靶向清除椎间盘退变微环境中的活性氧（ROS）并下调关键因子IL6的表达，为椎间盘修复提供了新的病因驱动型干预策略。

椎间盘退变是引发腰背痛的 “ 元凶 ” 之一，其背后隐藏着一个不断恶化的致病循环：体内 超负荷 的活性氧（ ROS ）会引发氧化应激，进而启动细胞铁死亡程序，并 引发 持续性炎症。 三者相互促进形成恶性循环，加速髓核细胞外基质降解和细胞死亡，最终导致椎间盘结构和功能丧失。 遗憾的是，临床上至今仍缺乏能够有效逆转这一过程的手段。

基于此，研究团队通过对人退变髓核组织的单细胞测序分析，证实了这一恶性循环的存在，为寻找干预靶点奠定了基础。 在修复材料的选择上，水凝胶因其具备三维网络结构和力学性能可调控的特点，被视为椎间盘再生的理想支架。然而，传统水凝胶的抗氧化 及靶向 效果往往难以持久。 为此，团队创新性地构建了名为 PG@MBC 的智能动态水凝胶作为纳米酶的递送系统。

在材料设计方面，团队利用髓核细胞膜包覆黑磷 @ 氧化铈（ BP@CeO x ）构筑的纳米酶（ MBC ），基于同源膜的亲和性实现高效靶向髓核细胞。通过实验及理论计算证实黑磷与氧化铈杂化形成 II 型异质结，从而降低能带间隙，增强空间电荷分离效率，延长电子 - 空穴对的寿命，提高电子传输效率，增强 Ce 3+ /Ce 4+ 循环的动力学性能，大幅度提升纳米酶清除各类 ROS 的能力，最终实现 BP@CeO x 对 ROS 的快速捕获与长效清除。此外，为了避免纳米酶的流失，提高其在髓核部位的驻留能力以保证 ROS 清除的可持续性，团队利用 PVA 和 UPy 接枝的明胶（ Gel- UPy ）负载 MBC ，制备 ROS 响应型纳米酶递送系统 PG@MBC ，其硼酸酯键的病理微环境中响应性断裂实现纳米酶的按需释放。

在机制层面， PG@MBC 不仅能清除细胞内 ROS 、抑制髓核细胞铁死亡，还可有效下调 IL6 的表达。团队通过整合 Bulk RNA-seq 与 scRNA -seq 分析及系列实验，证实 IL6 是连接炎症与铁死亡的核心枢纽，并可作为铁死亡传播的重要介质。进一步研究表明， PG@MBC 通过促进 E3 泛素连接酶 β - TrCP 与 RNA 结合蛋白 HuR 的相互作用，加速了 HuR 的泛素化降解。由于 HuR 是稳定 IL6 mRNA 的关键因子，其降解导致 IL6 mRNA 稳定性降低，从而抑制了 IL6/STAT3 信号轴的激活。这一作用最终阻断了 IL6 介导的炎症级联放大与铁死亡促进作用。

最后，研究团队在大鼠椎间盘退变模型中验证了 PG@MBC 的治疗效果及机制。影像学和组织学分析表明水凝胶治疗后的椎间盘结构和水分得到显著恢复，铁死亡及炎症水平下降，机械性能测试结果证实治疗后的椎间盘压缩性能和抗疲劳能力接近健康椎间盘水平。这有力地证明， PG@MBC 能够有效促进椎间盘结构与功能的双重修复。

该项研究系统地阐明了“ ROS- 铁死亡 - 炎症”恶性循环在椎间盘退变中的关键作用，并开创性地提出了利用纳米酶功能化智能水凝胶进行多靶点、长时效协同治疗的新策略。这不仅深化了对椎间盘退变发病机制的理解，更重要的是，为开发针对这一重大疾病的创新型生物材料疗法提供了坚实的理论依据和极具前景的解决方案。

陆军军医大学新桥医院骨科王雁秋博士后、谭璐教授为该论文的共同第一作者。陆军军医大学新桥医院骨科刘铭汉教授与谭璐教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66116-w

制版人：十一

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