Science子刊：清华大学喻国灿团队开发新型mRNA-LNP疗法，治疗脂肪肝及相关肝癌

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）是肝细胞癌（HCC）的主要诱因，由于代谢压力导致的异常免疫微环境，其治疗颇具挑战性。然而，目前尚无针对 MAFLD 肝脏微环境重塑的有效药物疗法。

近日，清华大学喻国灿团队联合浙江大学医学院附属第一医院章琦团队，在 Science 子刊Science Translational Medicine上发表了题为：Metabolism-programming mRNA-lipid nanoparticles remodel the immune microenvironment to improve immunotherapy against MAFLD 的研究论文。

该研究开发了一种维生素 E 功能化的 LNP——Def-LNP，用于递送编码T 细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）的 mRNA，以重新编程肝脏 STAT 信号转导，同时不刺激氧化应激。在多个哺乳动物临床前模型中，使用 Def-LNP 递送 TCPTP mRNA 改善了脂肪性肝炎和代谢及免疫平衡，并减少了肝细胞癌的进展。

这项研究表明，用于对抗氧化应激的工程化 LNP 策略可使 mRNA 疗法在肝脏中的递送更有效，并将 TCPTP 定位为 MAFLD 及相关肝细胞癌的潜在疗法。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球重大健康负担，涵盖了从单纯性脂肪变性、代谢障碍相关脂肪性肝炎（MASH）到肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）等各类肝脏病症。

基于 mRNA 的蛋白质替代疗法为实现原位蛋白质表达以支持肝脏微环境提供了途径，并有望彻底改变 MAFLD 及其相关肝细胞癌的治疗模式。要达到令人满意的疗效，需要持续且高浓度地表达功能性蛋白质；然而，重复给药可能会导致免疫耐受，从而降低治疗效果。因此，开发能够实现持续高浓度蛋白质表达的 mRNA 疗法至关重要。此外，在慢性疾病中，mRNA 疗法可能会引发先天免疫反应，从而削弱治疗效果。因此，开发具有高生物相容性和高效性的递送系统是充分发挥 mRNA 疗法在治疗这些棘手肝脏疾病方面变革潜力的关键一步。

T 细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）作为 STAT 信号通路的关键调节枢纽，使其成为 MAFLD 颇具前景的治疗靶点。然而，TCPTP 的治疗潜力受到其活性状态难以成药的限制，其活性状态容易在氧化微环境中被氧化为功能失调变体，尤其是在 MAFLD 的肝脏中。

为了对抗TCPTP的氧化并应对复杂的肝脏微环境，研究团队在设计脂质纳米颗粒（LNP）时加入了维生素 E（其作为一种广为人知的抗氧化剂，在 MAFLD 的治疗中已证实具有显著疗效），以增强基于 mRNA 的蛋白质替代疗法的效果。

具体而言，研究团队构建了一个辅助脂质库，以确定一种维生素 E 来源的磷脂酰胆碱（VEPC），并采用正交筛选来确定最佳成分，将其用于制备新型 LNP 制剂——Def-LNP。

在临床前模型中，Def-LNP能够有效改善肝脏氧化微环境，实现靶 mRNA 在肝细胞中的持续局部表达，其效果优于市售的 FDA 批准的 LNP 配方。研究团队还在包括小鼠、猪和非人灵长类动物在内的多种哺乳动物模型中，对 Def-LNP 的体内递送效率、稳定性和生物安全性进行了验证。

通过临床样本，研究团队发现 TCPTP 与 MAFLD 的发病机制之间存在显著相关性。给 MAFLD 小鼠施用 Def-LNP 递送的 TCPTP mRNA（Def-LNP@mRNATCPTP），可抑制肝细胞中的信号转导及转录激活因子信号转导，从而实现肝脏代谢重编程和免疫重构，这是传统基于 mRNA 的蛋白质替代疗法所明显缺乏的特性。

在临床前模型中，Def-LNP@mRNATCPTP 的给药成功消除了脂肪性肝炎，阻止了肝癌的发生，并提高了肝细胞癌（HCC）对癌症疫苗和免疫检查点阻断疗法的治疗响应。

总的来说，Def-LNP@mRNATCPTP 代表了一种针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）及其相关肝细胞癌（HCC）的潜在治疗策略，有望为肝细胞癌和代谢性肝病的免疫治疗提供新模式。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adv2293