首次看清流感病毒入侵全过程！新成像技术揭开40年谜团

科学家终于看清了流感病毒“破门而入”的全过程——一项突破性的高分辨率成像研究首次以接近原子级的清晰度，揭示了流感病毒如何利用其表面蛋白精准撬开人体细胞的大门。这项由加州大学洛杉矶分校（UCLA）与瑞士保罗·谢勒研究所合作完成的研究，不仅解开了困扰学界数十年的机制谜题，还为设计下一代广谱抗流感药物提供了精确“靶点地图”。

长期以来，人们知道流感病毒依靠一种名为血凝素（hemagglutinin, HA）的刺突蛋白附着并入侵呼吸道细胞。HA蛋白像一把“分子钥匙”，能识别细胞表面的唾液酸受体（相当于“锁”），随后触发一系列结构变化，将病毒基因组注入细胞内部。但这一过程极其迅速且动态，传统冷冻电镜技术只能捕捉到几个静态“快照”，无法还原完整入侵路径。

此次，研究团队开发了一种结合时间分辨冷冻电子断层扫描（cryo-ET）与人工智能驱动的图像重构算法的新方法。他们让流感病毒在实验室培养的细胞上自然感染，并在毫秒级时间窗口内快速冷冻样本，成功捕获了HA蛋白从初始结合、构象翻转到膜融合的12个连续中间态。图像显示，HA并非简单“插入”细胞膜，而是先像弹簧一样压缩蓄能，再猛然弹出一段疏水性“融合肽”，刺穿细胞膜，最终将病毒包膜与细胞膜拉近至纳米级距离，实现内容物释放。

最令人意外的是，研究发现HA的激活并非一次性完成，而是分步进行：首先需要多个HA分子协同作用形成“入侵簇”，才能产生足够的机械力完成膜融合。这意味着，即使单个HA被抗体阻断，只要簇内其他成员仍活跃，病毒仍可能成功入侵——这解释了为何某些抗体疗法效果有限。

更重要的是，这些高分辨率结构揭示了HA蛋白上多个此前未知的保守脆弱位点——即在不同流感毒株中几乎不变的区域。由于流感病毒极易变异，现有疫苗需每年更新，而靶向这些“不变区域”的药物或通用疫苗，有望对甲型、乙型甚至未来新出现的流感毒株都有效。

研究团队已基于这些数据开始筛选能稳定HA“未激活状态”的小分子化合物。“如果我们能让HA卡在‘关’的位置，病毒就永远打不开细胞大门，”UCLA病毒学家张文宏（音译）博士解释道。

目前，全球每年仍有29万至65万人死于季节性流感，而下一次大流行可能随时到来。这项研究虽不直接产出新药，却为抗病毒武器库绘制了一张前所未有的“作战蓝图”。当科学家终于看清敌人如何进攻，胜利的距离也就不再遥远。

参考资料：DOI： 10.1073/pnas.2500660122