Nat Cell Biol | DNA断裂因子B抑制干扰素信号，驱动癌症持留细胞再生与耐药

撰文 | 水王星

靶向癌基因治疗（如 BRAF、EGFR 抑制剂）虽能实现深度应答，但获得性耐药仍是临床治疗的主要瓶颈。肿瘤的持续进化和多重耐药机制并存，让耐药后的治疗愈发复杂。相比耐药发生后再干预，抑制耐药启动的适应性过程可能更具优势，但这些过程的分子机制长期未被阐明。癌症持留细胞（persister cells）是肿瘤中少量能在靶向治疗压力下存活的细胞，它们处于静息状态，却能在治疗中逐渐再生为耐药克隆（DTEP细胞），成为肿瘤复发的 “种子”。那么这些细胞如何逃脱治疗压力诱导的生长停滞？

近日，加州大学圣地亚哥分校Matthew J. Hangauer团队在Nature Cell Biology发表题为DNA fragmentation factor B suppresses interferon to enable cancer persister cell regrowth的研究文章，揭示了亚致死凋亡应激激活DNA断裂因子B（DFFB），通过 ATF3 抑制干扰素刺激基因（ISG）表达，帮助持留细胞摆脱生长停滞，为癌症耐药的早期干预提供了新靶点。

研究团队首先建立了多种癌症持留细胞模型（黑色素瘤 A375、肺癌 PC9、乳腺癌 BT474），发现这些细胞在靶向治疗压力下会经历慢性亚致死凋亡应激：表现为部分细胞色素 c 释放、线粒体电位丧失，以及凋亡执行caspases的部分激活，但并未走向完全凋亡。

进一步研究揭示，靶向治疗后癌症持留细胞经历的亚致死凋亡应激并非单纯的被动损伤，而是其实现再生的“必要条件”。这一主动适应过程通过精准的分子通路调控，最终推动持留细胞突破生长限制。具体而言，靶向药物诱导的亚致死凋亡信号会首先激活胱天蛋白酶（caspase），而被激活的caspase进一步触发DNA内切酶DFFB（又称胱天蛋白酶激活核酸酶，CAD），促使DFFB发挥核酸酶活性：一方面诱导持留细胞发生DNA损伤，另一方面通过损伤相关应激反应促进基因突变，为细胞适应药物环境埋下基础。

这一过程中，DFFB 介导的DNA损伤扮演着关键“信号枢纽”角色：它会特异性激活应激反应因子ATF3，而ATF3则通过直接结合并拮抗激活蛋白1（AP1）转录因子复合体，显著抑制 AP1介导的干扰素刺激基因（ISG）表达。值得注意的是，ISG 的高表达本是持留细胞生长的 “天然刹车”。由于亚致死凋亡应激导致线粒体核酸暴露到细胞质，持留细胞会激活内源性 I 型干扰素信号，进而驱动 ISG 高表达以抑制细胞生长；而DFFB-ATF3通路通过下调ISG表达，恰好解除了这一生长抑制，为持留细胞再生为药物耐受扩张性持留细胞（DTEP）克隆扫清障碍。

一系列功能验证实验进一步证实了该通路的核心作用：通过CRISPR技术敲除DFFB，或在细胞中表达不可切割的DFFA（DFFB 的分子伴侣与抑制剂），均可完全阻断持留细胞的DNA损伤；而仅向DFFB 敲除细胞重新表达具有核酸酶活性的野生型DFFB（而非核酸酶缺陷突变体），才能恢复DNA损伤表型，证明DFFB的核酸酶活性是DNA损伤的核心来源。同时，敲除ATF3会导致持留细胞中ISG持续高表达，最终使其丧失再生为DTEP克隆的能力，明确ATF3是ISG抑制的关键媒介。

体内实验更直观验证了这一机制的生理意义：向小鼠皮下接种DFFB缺陷型与野生型A375黑色素瘤细胞后，给予靶向药物（dabrafenib 联合trametinib）治疗，两组肿瘤虽均能在初始阶段缩小至最小体积，但野生型肿瘤会在后续治疗中逐渐再生，而DFFB缺陷型肿瘤始终维持在退缩状态，无法复发。这一结果直接证实，DFFB是靶向治疗期间肿瘤复发的关键调控因子，也为通过阻断DFFB-ATF3-ISG通路预防癌症耐药提供了体内证据支持。

该研究首次揭示了亚致死凋亡应激在癌症耐药中的“双刃剑”作用: 它不仅不会杀死持留细胞，反而通过 DFFB 驱动其再生，为理解耐药起源提供了全新视角。此外，该研究提供了一个新的可能的临床靶点：DFFB作为非必需基因，在正常细胞中无活性（与 DFFA 结合），仅在肿瘤持留细胞的亚致死凋亡应激中被激活，是极具特异性的治疗靶点。靶向DFFB可阻断持留细胞再生，避免肿瘤复发，为靶向治疗联合干预提供了新方向。该机制在多种癌症类型中保守，提示其具有广谱应用潜力。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01810-x

制版人： 十一

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