多动脑、多社交，真的能“防痴呆”？科学家揭示环境富集通过重塑小胶质细胞免疫监视机制延缓AD早期病理

阿尔茨海默病（AD）具有漫长的临床前期，在此阶段尚无明显疾病症状，但已可检测到细微且通常非特异性的变化。新兴的早期生物标志物凸显了这一阶段在预防干预（包括生活方式干预）中的重要性。

基于此，2025年12月12日，德累斯顿工业大学Gerd Kempermann研究团队在《Molecular Psychiatry》杂志发表了“Lifestyle shapes preclinical social and microglial deficits in an Alzheimer’s disease mouse model”揭示了生活方式影响阿尔茨海默病小鼠模型的临床前社交行为和小胶质细胞缺陷。

研究人员采用环境富集这一简化的生活方式干预模型，对AppNL-G-F阿尔茨海默病（AD）基因敲入小鼠追踪至7月龄。尽管此时小鼠脑内淀粉样斑块极少且无记忆障碍，却已出现早期、渐进性的社交行为缺陷（如跟随、互动和探索减少），提示存在临床前的行为易损性。3月龄时的血浆分析已检测到炎症和细胞凋亡标志物的系统性变化，可预测后期皮层病理进展。社交更活跃的小鼠小胶质细胞覆盖范围更大、形态更健康（分支状而非阿米巴样），但这种关联在AD小鼠中消失，表明免疫监视功能在极早期即受损。单细胞RNA测序显示，环境富集抑制了与AD进展相关的干扰素反应性小胶质细胞激活，同时减少抗原呈递相关基因、增强趋化因子信号，整体重塑免疫应答。此外，成年海马神经发生与社交行为的相关性发生改变，将神经可塑性与早期行为异常联系起来。该研究揭示：AD临床前期并非“静默期”，而是在斑块形成前就已出现行为、神经可塑性和免疫功能等多层面的交织性早期改变。

图一 NL-G-F小鼠在探索活动和社交参与方面存在缺陷

研究人员将携带非致病性App突变的NL对照小鼠与携带额外致病性突变（Beyreuther/Iberian和Arctic）的NL-G-F阿尔茨海默病模型小鼠，从5周龄到7月龄共同饲养在复杂富集环境中并通过RFID芯片追踪个体行为。分析发现，NL小鼠随时间逐渐对环境“习惯化”（探索减少），而NL-G-F小鼠则难以适应，习惯化明显减弱。

在社交方面，NL-G-F小鼠的“跟随行为”随时间下降得更少且社交距离增加更快，导致整体互动减少。两组小鼠均无基因型偏好。

这些结果表明，NL-G-F小鼠在尚无记忆或病理症状的早期阶段，就已表现出社交参与度低、适应能力差，可能反映回避或支配倾向。这些细微行为变化可能是AD最早期的行为征兆。

图二 早期AD破坏神经发生与社交行为的耦合

为探究行为与大脑可塑性（特别是成年海马神经发生）的关系，作者在小鼠13周龄时注射IdU标记新生细胞并在经历8周环境富集（ENR）后进行分析。

结果显示，ENR显著增加了NL和NL-G-F小鼠中新生成并存活的神经细胞（IdU⁺），但NL-G-F小鼠的增幅较弱。此时未发现这些新生细胞与社交或探索行为的明显关联，可能因标记时间较早。

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进一步检测实验终点时已分化为神经元的双皮质素阳性（Dcx⁺）细胞，发现ENR仍能促进Dcx⁺细胞增加，包括在早期AD模型（NL-G-F）小鼠中。按形态细分后，ENR主要提升的是“有丝分裂后”阶段的成熟新生神经元。

关键发现是：在正常（NL）小鼠中，这类成熟新生神经元数量与后期的“跟随行为”次数正相关，也与更大的社交距离及其变异性相关；但在NL-G-F小鼠中，这些关联明显减弱甚至反转。这表明，在AD临床前期，尽管神经发生仍可被环境刺激激活，但其与社交和探索行为的正常耦合已被破坏，提示大脑可塑性与行为之间的协调机制在疾病极早期就已受损。

图三 环境富集重塑AD临床前期血浆生物标志物与病理关联

为寻找可被生活方式调节的AD早期生物标志物，作者在3月龄小鼠血浆中检测了96种蛋白，发现7种（如Il1a、Casp3、Erbb4等）受基因型与饲养环境共同影响并参与炎症、凋亡和神经发育等关键通路。其中，Casp3和Il1a在富集环境（ENR）中的AD模型（NL-G-F）小鼠中特异性升高，且在正常小鼠中与探索行为正相关，但在AD小鼠中该关联消失或反转。

进一步分析显示，Erbb4在标准饲养（STD）的NL-G-F小鼠中升高并与皮层淀粉样斑块负荷正相关；但在ENR组中，Erbb4水平正常且与斑块不再相关。类似地，Epo和Fstl3在STD下与斑块正相关，而ENR削弱甚至逆转了这种关系。

这些结果表明，这些血浆蛋白可能是AD临床前期的潜在生物标志物，其与病理的关联可在疾病极早期通过环境干预（如富集生活）进行调节。

图四 丰富环境重塑AD小鼠小胶质细胞的炎症与免疫状态

为了搞清楚“丰富环境”（比如更多社交和探索机会）如何影响AD模型小鼠大脑中的免疫细胞（小胶质细胞），研究人员在7月龄时对海马区的小胶质细胞做了单细胞测序，分析了近6000个细胞，发现它们可分为7种不同类型。

结果表明：AD小鼠的稳态（健康）小胶质细胞减少，更多转向“疾病相关”状态，但丰富环境并没有阻止这一转变。不过，它显著减少了另一类与干扰素相关的促炎小胶质细胞，这类细胞会加剧神经炎症。同时，AD小鼠的小胶质细胞增殖更活跃，而丰富环境让个体之间的反应差异变大。

进一步分析发现，丰富环境还调整了小胶质细胞的“工作模式”：一方面增强能量代谢和趋化信号（帮助免疫细胞定向移动），另一方面降低抗原呈递和某些免疫激活相关基因的表达，相当于给免疫系统“降火”，避免过度反应。

总的来说，虽然丰富环境不能完全阻止小胶质细胞向疾病状态转变，但它能有效抑制有害炎症、优化免疫功能，这很可能是其通过促进社交和探索行为来延缓AD早期进展的重要机制。

总结

免疫功能（包括小胶质细胞）将在其中发挥重要的中介作用并凸显环境富集调节阿尔茨海默病病理关键因子的潜力。这些发现不仅深化了作者对AD进展复杂机制的理解，也为开发靶向干预和预防策略铺平了道路。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03368-4

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