国科大杭高院俞飚教授工作室报道四氢呋喃调控的β-甘露糖基化和鼠李糖基化新方法

国科大杭州高等研究院化学与材料科学学院俞飚教授工作室以四氢呋喃（THF）作为立体化学调控剂，以HNTf2为促进剂，实现了甘露糖和鼠李糖三氟乙酰亚胺酯给体的高β-选择性糖苷化反应。该方法既无需预先在底物上引入立体导向基团，也无需使用单一构型给体，以简便高效的方式实现了挑战性的甘露糖与鼠李糖β-糖苷键的立体选择性构建。（图1）

图1.四氢呋喃调控的甘露糖与鼠李糖的β选择性糖苷化

以β-D-甘露糖苷键和β-L-鼠李糖苷键为代表的1,2-cis β-糖苷键的立体选择性构建是糖化学的经典难题。这是由于这两种糖的C2位取代基处于直立位置，立体电子效应倾向于诱导形成α-糖苷键；而1，2-cis的构型也让邻基参与策略无法适用。目前，这类糖苷键的构建策略主要有两类，一是通过氢键或弱共价键引导受体的亲核进攻，二是利用立体翻转的SN2类型糖苷化反应从单一的α-构型糖基给体转化得来。此次，俞飚实验室使用四氢呋喃（THF）作为参与试剂，通过α-构型的THF参与中间体的SN2类型取代反应，实现了一系列β-甘露糖和β-鼠李糖分子的高立体选择性合成（图2, 3）。值得一提的是，THF通常用于调控α-糖苷键的构建，该工作突破了溶剂调控糖苷化反应的传统认知，揭示了添加剂调控糖苷键立体化学的新可能。

图2.THF调控的β-甘露糖糖苷化反应

图3.THF调控的β-鼠李糖糖苷化反应

底物测试结果表明，对于甘露糖给体，无论是在4位引入Bz或TBS，还是在6位引入Nap保护基，都可以保持糖苷化反应的高β-选择性。对于葡萄糖型，糖醛酸型，半乳糖型的受体也有着优异的立体选择性表现。另外，他们也将该方法应用于二糖受体，高收率高选择性地合成了三糖产物。对于鼠李糖型的给体，该方法也展现了较好的适用性。

对比实验表明，反应的立体选择性与THF的参与作用有关。DFT计算结果显示，α-构型和β-构型的THF参与中间体发生糖苷化的能垒十分接近。而α-构型参与中间体的生成速度更快，进而导致β-构型糖苷化产物占据优势。（图4）。

图4.THF参与中间体相关反应路径的吉布斯自由能计算

综上，该项研究提供了一种简便高效的β-D-甘露糖苷键和β-L-鼠李糖苷键构建新方法。近日，该工作以“Stereoselective β-Mannosylation and β-Rhamnosylation Through the Modulation of Tetrahydrofuran”为题在CCS Chemistry（https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202506750）发表。

国科大杭州高等研究院化材学院博士后杨馥竹和重庆大学化学化工学院王亚楠同学为论文共同第一作者，重庆大学化学化工学院白若鹏副教授，上海交通大学转化医学研究院朱大鹏副研究员，中国科学院上海有机化学研究所俞飚研究员为共同通讯作者；杭高院为第一署名和通讯单位。该工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委和上海交通大学的经费支持。

来源：HIASChem