上海
膀胱癌（BCa）是全球常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，因其治疗选项有限而预后不佳。已有证据显示血清胆固醇升高与BCa 发生发展密切相关【1】，然而，组织胆固醇水平升高与癌症发病机制之间的关系仍知之甚少，这主要是由于胆固醇代谢受复杂的反馈机制调控。
鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase, SQLE）是胆固醇生物合成途径的关键限速酶，近年来被发现于多种肿瘤中异常上调，包括结直肠癌、肝细胞癌等。然而，SQLE在膀胱癌中的功能与机制尚不明确。
近日，哈尔滨医科大学李水洁、刘大斌、孟宏学、肖宇研究团队，联合黑龙江中医药大学胡晓阳团队，在Oncogene发表题为“
SQLE drives bladder cancer
progression by boosting mitochondrial oxidative phosphorylation”的研究论文。该研究基于临床组织、体内外模型及多组学验证，揭示了SQLE在膀胱癌中的关键作用机制：上调的SQLE可与线粒体Lon蛋白酶1（LONP1）发生竞争性结合，防止线粒体转录因子A（TFAM）被蛋白水解来稳定它，从而导致氧化磷酸化（OXPHOS）增加和线粒体活性氧（ mtROS）升高，最终推动膀胱癌进展。此外，SQLE抑制剂特比萘芬可降低TFAM的表达，抑制OXPHOS，并降低mtROS水平，从而抑制细胞增殖并在膀胱癌中发挥抗肿瘤活性。本研究不仅深化了胆固醇代谢与肿瘤生物学之间的联系，也为BCa的精准治疗奠定了夯实的理论基础。
1. SQLE是驱动膀胱癌发生发展的关键分子
文章首先通过临床样本、组织芯片及多组学数据，发现SQLE在膀胱癌组织中特异性高表达，且其表达水平与患者的不良预后显著相关。体外功能实验证实，SQLE具有明确的致癌作用：过表达SQLE能显著促进膀胱癌细胞的增殖、迁移并加速细胞周期由G1期向S期转换；反之，敲低SQLE则能有效抑制上述恶性表型。
为在体内水平验证SQLE的促癌功能，本研究构建膀胱特异性Sqle转基因小鼠与敲除小鼠模型。在0.05% N-丁基-N-(4-羟基丁基)亚硝胺(BBN)化学诱导的膀胱癌模型中，Sqle转基因小鼠表现出更高的肿瘤发生率、更大的肿瘤负荷以及更强的肿瘤细胞增殖活性；而Sqle敲除小鼠则能有效降低肿瘤的发生与发展，从正反两方面证实了SQLE是驱动膀胱癌发生发展的关键分子。
2. SQLE与LONP1竞争性结合调控线粒体生物发生
在机制层面，研究取得了突破性发现：SQLE并非仅定位于内质网，亦可定位至线粒体。SQLE与LONP1相互作用，竞争性抑制了LONP1对TFAM降解，导致TFAM蛋白大量积累，激活线粒体氧化磷酸化，导致 线粒体活性氧 (mtROS) 水平显著升高，最终促进肿瘤进展。这一 SQLE–LONP1–TFAM 调控轴的发现，揭示了 SQLE 除经典胆固醇合成作用外所发挥的全新致癌功能。
基于上述机制，研究进一步发现，利用靶向抗氧化剂Mito-TEMPO清除mtROS，能够有效抑制SQLE过表达所诱导的肿瘤生长。同时，在SQLE敲除的细胞中，敲低LONP1或过表达TFAM均可逆转其对OXPHOS和细胞增殖的抑制效应，从而反向验证了该信号轴的核心地位。
3. SQLE 抑制剂特比萘芬通过降低胆固醇与抑制线粒体功能实现显著抗肿瘤活性
在转化医学方面，本研究评估了FDA已批准的SQLE抑制剂特比萘芬的抗肿瘤效果。结果显示，特比萘芬不仅能降低细胞胆固醇水平，还可显著下调TFAM表达，有效抑制OXPHOS过程，进而显著抑制膀胱癌细胞的活力，并在小鼠皮下移植瘤和原位瘤模型中证实了其强大的肿瘤生长抑制能力，为膀胱癌的临床治疗提供了极具潜力的新策略。
综上，该文章以BCa线粒体代谢关键调节因子SQLE为切入点，揭示了其通过调控LONP1-TFAM轴激活OXPHOS和mtROS，从而推进肿瘤进展的全新机制。值得关注的是，SQLE抑制剂特比萘芬展现出显著的抗肿瘤活性，具备良好的临床转化潜力。该研究不仅深化了胆固醇代谢在肿瘤发生发展中的作用理解，也为膀胱癌的精准代谢治疗提供了新的策略方向。
哈尔滨医科大学李水洁教授、哈尔滨医科大学附属第四医院刘大斌教授、哈尔滨医科大学附属第三医院孟宏学教授、黑龙江中医药大学胡晓阳教授及哈尔滨医科大学讲师肖宇为本文的共同通讯作者。 哈尔滨医科大学附属第四医院博士生董艺虹、哈尔滨医科大学博士生蒋昕键、哈尔滨医科大学附属第三医院助理研究员杨鑫鑫、哈尔滨医科大学博士后张金凤、黑龙江中医药大学付强副教授及哈尔滨医科大学附属第四医院博士生周云飞为本文共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03626-3
制版人：十一
参考文献
1.Yang L, Sun J, Li M, Long Y, Zhang D, Guo H, Huang R, Yan J. Oxidized Low-Density Lipoprotein Links Hypercholesterolemia and Bladder Cancer Aggressiveness by Promoting Cancer Stemness.Cancer Research, 2021, 81(22): 5720-5732.
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