诺如疫苗研发闯关记：从实验室到临床的 20 年攻坚

摘要：诺如病毒作为全球急性肠胃炎的 "头号元凶"，每年造成 68500 万感染病例，其中 5 万儿童死亡，老年人更是重症高危群体。这种通过粪 - 口传播的病毒传染性极强，10-100 个病毒颗粒就足以致病，且变异速度快、基因型多达 49 种，给疫苗研发带来巨大挑战。本文将从诺如病毒的 "作恶本质"、疫苗研发的核心难题、当前主流技术路线，以及未来突破方向四个维度，用通俗的语言拆解这场持续二十年的科研攻坚战，看看科学家如何一步步破解这个 "完美人类病原体" 的防御密码。

一、诺如病毒：为什么它能成为 "防不住的肠胃炎元凶"？

提起诺如病毒，很多人都有过集体感染的噩梦 —— 学校停课、医院扎堆、游轮返航，这种被称为 "冬季呕吐病" 的病毒，堪称传染性最强的肠道病毒之一。

从病毒学本质来看，诺如属于杯状病毒科，是一种无包膜的 RNA 病毒，直径只有 27-40 纳米，却有着极强的生存能力：耐低温、耐酸碱，普通消毒剂都难以彻底杀灭，能在污染的食物、水源和物体表面存活数周。更可怕的是它的感染剂量极低，只要 10-100 个病毒颗粒进入人体，就可能引发呕吐、腹泻、脱水等急性肠胃炎症状，这也是它容易在学校、养老院等密集场所爆发的关键原因。

诺如病毒的传播途径更是 "无孔不入"，主要通过粪 - 口传播，污染的食物和水是主要传染源，此外直接接触感染者、吸入呕吐物产生的气溶胶，甚至触摸被污染的门把手，都可能被感染。感染后患者会持续排毒，即使症状消失后仍可能传播病毒，这让疫情防控难上加难。

从全球疫情来看，诺如病毒的感染范围遍布各大洲，尤其对 5 岁以下儿童和 65 岁以上老年人威胁最大。据统计，全球每年有 2 亿儿童感染诺如，其中 5 万儿童死亡，绝大部分发生在发展中国家；而老年人因免疫力下降和基础疾病，感染后重症率和死亡率居高不下，每年全球有 13.6 万 - 27.8 万老年人死于诺如相关并发症（图 1）。

更让科学家头疼的是诺如病毒的遗传多样性。目前已发现 10 个基因群（GI-GX），其中 GI 和 GII 是导致人类感染的主要类型，细分下来有 49 种基因型。过去 GII.4 基因型长期占据主导地位，但近年来 GII.17 异军突起，在美国 2024-25 季的爆发中占比达 75%，在中国北京、韩国等地也成为优势毒株，这种快速变异让疫苗研发必须 "与时俱进"（图 2）。

二、疫苗研发的 "三座大山"：为什么诺如疫苗这么难造？

自 1968 年诺如病毒首次在美国被发现以来，科学家们就开始了疫苗研发之路，但至今仍没有一款获批上市的疫苗。这背后，是三大核心难题在 "卡脖子"。

1. 病毒变异太快，疫苗容易 "失效"

诺如病毒的 RNA 基因组极易发生突变，加上不同基因型之间的重组，导致新毒株不断出现。就像流感病毒一样，今年研发的疫苗可能对明年流行的毒株效果不佳。更麻烦的是免疫印记效应—— 大多数人童年时首次感染的是某种优势毒株（比如过去的 GII.4），后续接种疫苗时，免疫系统会优先激活针对旧毒株的记忆细胞，难以对新毒株产生足够的保护力。这意味着即使研发出多价疫苗，也可能被病毒的快速进化 "绕开"。

2. 缺乏靠谱的 "实验工具"，疫苗效果难评估

疫苗研发需要两个关键工具：能稳定培养病毒的细胞模型，和能模拟人类感染的动物模型。但诺如病毒特别 "挑剔"，长期以来无法在常规细胞中高效培养。直到 2017 年，科学家才发现 GII.4 等少数基因型能在人类 B 淋巴细胞中复制，但产量低、重复性差；后来开发的人类肠道类器官（HIOs）虽然能支持更多基因型复制，却操作复杂、成本高，难以大规模应用。

动物模型方面也同样棘手。无菌猪、小牛能部分模拟人类感染，但饲养成本极高且存在伦理争议；黑猩猩会产生抗体但无临床症状；直到近年才研发出基因工程小鼠模型，但仍无法完全复刻人类的免疫反应。没有靠谱的实验工具，疫苗的免疫原性和保护效果就难以准确评估，大大拖慢了研发进度。

3. 黏膜免疫机制复杂，保护效果难量化

诺如病毒感染的靶点是肠道上皮细胞，因此黏膜免疫（尤其是肠道黏膜产生的分泌型 IgA）是抵御感染的关键。但黏膜免疫的评估比体液免疫复杂得多 —— 血液中的抗体水平容易检测，但肠道黏膜的抗体反应难以直接衡量。目前还没有明确的 "保护相关性指标"，比如多少浓度的黏膜抗体能有效预防感染，这让疫苗的临床终点设计变得十分困难。

三、三大技术路线齐发力：当前诺如疫苗的 "主力军"

尽管挑战重重，科学家们还是探索出了几条有希望的技术路线，目前已有多款候选疫苗进入临床中后期，主要分为三大类。

1. VLP 疫苗：最成熟的 "种子选手"

病毒样颗粒（VLPs）疫苗是目前进展最快的技术路线。这类疫苗不含活病毒，而是通过基因工程让宿主细胞表达病毒的外壳蛋白（VP1），这些蛋白会自动组装成和天然病毒结构相似的颗粒。它们能刺激免疫系统产生抗体，却没有感染风险，安全性极高。

目前最具代表性的是 HilleVax 公司的 TAK-214，这是一款针对 GI.1 和 GII.4 的二价 VLP 疫苗，已进入 IIb 期临床试验，在美军新兵中显示出显著的保护效果 —— 能有效预防中重度肠胃炎，且HBGA 阻断抗体（能阻止病毒结合肠道细胞受体的抗体）水平与保护效果高度相关。此外，中国企业也在推进多价 VLP 疫苗，比如安徽智飞龙科马的四价疫苗（覆盖 GI.1、GII.3、GII.4、GII.17）已进入 I/IIa 期，试图覆盖更多流行毒株。

2. 口服病毒载体疫苗：精准激活黏膜免疫

既然诺如病毒主要攻击肠道，那直接通过口服方式接种疫苗，激活肠道黏膜免疫，无疑是 "对症下药"。这类疫苗通常用减毒的腺病毒作为载体，将诺如病毒的 VP1 基因植入其中，口服后在肠道内表达抗原，刺激黏膜产生 IgA 抗体，同时引发全身免疫反应。

Vaxart 公司的口服疫苗是该路线的代表，其单价疫苗（针对 GI.1）已完成 II 期临床试验，在老年人中能诱导持续 210 天的黏膜免疫，粪便中可检测到 VP1 特异性 IgA，且能减少 30% 的感染率和病毒 shedding。口服疫苗的优势在于无需注射、依从性高，尤其适合儿童和老年人，但面临的挑战是胃酸可能破坏疫苗抗原，需要特殊配方保护。

3. mRNA 疫苗：应对变异的 "灵活战士"

mRNA 疫苗凭借新冠疫情期间的成功，成为诺如疫苗研发的后起之秀。其核心优势是设计灵活、研发速度快—— 只要获取新毒株的基因序列，就能快速调整疫苗配方，完美应对诺如病毒的变异难题。

Moderna 公司的 mRNA-1403 是一款三价疫苗（针对 GII.4、GII.3、GI.3），已进入 III 期临床试验，I/II 期数据显示，单剂注射就能诱导高水平的 HBGA 阻断抗体，且在老年人中同样有效。不过该疫苗在 2025 年 2 月因 1 例吉兰 - 巴雷综合征（GBS）病例被 FDA 暂停试验，目前正在评估安全性，这也提醒我们，mRNA 疫苗的长期安全性仍需密切关注。

下表汇总了当前主流的诺如疫苗候选物，涵盖不同技术路线和研发阶段：

四、未来展望：诺如疫苗何时能走进我们的生活？

虽然目前还没有获批的诺如疫苗，但从临床进展和技术突破来看，曙光已现。未来几年，疫苗研发将聚焦三个核心方向：

1. 多价疫苗成为主流，覆盖更多毒株

为了应对病毒的遗传多样性，新一代疫苗正在向 "多价化" 发展。比如 Syneos Health 的六价 VLP 疫苗，覆盖了 GI.1、GII.2、GII.3、GII.4、GII.6、GII.17 等常见基因型，有望实现 "一针防多种"。随着全球监测网络的完善，科学家能及时追踪流行毒株的变化，动态调整疫苗的基因型组合，让疫苗始终保持 "战斗力"。

2. 黏膜免疫技术升级，提升保护效果

口服、鼻喷等黏膜接种方式将继续优化。一方面通过改进疫苗载体（如改造腺病毒以增强肠道靶向性），另一方面利用佐剂（如 TLR4 激动剂）增强黏膜免疫反应，让疫苗能诱导更持久、更有效的肠道 IgA 抗体。此外，科学家还在研究如何通过肌内注射疫苗诱导黏膜免疫，目前发现 mRNA 疫苗可能通过激活记忆 B 细胞迁移到肠道，为研发更便捷的疫苗提供了新思路（图 3）。

3. 突破免疫印记，让疫苗惠及更多人群

针对免疫印记导致的交叉保护不足问题，科学家正在探索解决方案：一是优化疫苗的抗原设计，增强新毒株抗原的免疫原性；二是采用 "异源加强" 策略，比如先接种 VLP 疫苗，再用 mRNA 疫苗加强，激活更广泛的免疫反应；三是延长抗原表达时间，让免疫系统有足够时间产生针对多种毒株的抗体。

4. 建立标准化评估体系，加速疫苗获批

目前正在推动建立统一的 "保护相关性指标"，比如将 HBGA 阻断抗体滴度、黏膜 IgA 水平等作为评估疫苗效果的关键指标。同时，更高效的细胞模型（如 CRISPR 编辑的肠道类器官）和动物模型的应用，将大大缩短疫苗的研发周期。

结语

从 1968 年首次发现到如今，人类与诺如病毒的博弈已持续半个多世纪。虽然疫苗研发之路充满坎坷，但随着 VLP、mRNA、病毒载体等技术的不断突破，以及对病毒免疫机制的深入理解，我们离成功越来越近。

对于普通人来说，现阶段仍需做好个人防护：勤洗手、不吃生冷食物、避免接触感染者。但相信在不久的将来，随着诺如疫苗的获批上市，尤其是针对儿童和老年人的专用疫苗出现，我们将能真正终结这场 "冬季呕吐病" 的噩梦，让聚餐、旅行、校园生活不再受诺如病毒的威胁。

这场持续二十年的科研攻坚，不仅是对抗一种病毒的战斗，更是人类利用生物技术征服传染病的又一次伟大尝试。让我们共同期待，诺如疫苗早日走进疫苗接种本，成为守护公共健康的新防线。

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