对话陈列平！肿瘤是全身性疾病吗？这篇经典综述，回味无穷！

肿瘤是一种全身性疾病，可以导致整个免疫系统发生许多功能性和组成性的变化。研究表明，免疫治疗会触发新的免疫反应，而不是重新激活已有的免疫反应。而且在肿瘤患者体内，新的免疫反应会被肿瘤抑制，甚至在肿瘤微环境以外的区域也是如此。因此，肿瘤的系统免疫情况也必须关注。

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陈列平教授在2018年的华人科学家大会上提出，肿瘤进展中外周免疫的缺陷是minimal的，但Hanahan教授的综述文章和这篇综述则提出了相反的观点，即肿瘤是一种全身性疾病。我们认为，在肿瘤早期，外周免疫的缺陷可能是mininal的；但在肿瘤中晚期，外周免疫的缺陷或者紊乱是不可忽略的。题目提的“肿瘤到底会不会影响骨髓”，是不是也是同样的道理？！

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肿瘤免疫领域主要关注肿瘤微环境的局部免疫反应，然而免疫是多组织协调的。如果没有与外周持续交流，局部抗肿瘤免疫反应就不能存在。此外，几乎每个免疫细胞亚群都涉及肿瘤生物学。因此，对肿瘤免疫反应的深入理解，除了肿瘤微环境，还必须涵盖整个外周免疫系统的所有免疫细胞谱系。

图1 | 肿瘤负荷造成免疫组织系统性扰动。在多种肿瘤中，外周系统免疫都会受到扰动。在肿瘤发展过程中，骨髓、血液、脾脏和引流淋巴结形成一个不断交流免疫网络。a | 肿瘤患者骨髓造血倾向于产生更多幼稚中性粒细胞和单核细胞，代价是树突状细胞的广泛缺失（机制：G-CSF/STAT3通路活化，NF-κB/IRF8通路抑制）。在骨髓中，T 细胞、B 细胞及浆细胞也有减少的现象。b | 在肿瘤形成过程中，髓系细胞中的骨髓祖细胞群，抑制性未成熟单核细胞和中性粒细胞被动员进入血液循环；淋系细胞中CD4+ Treg和调节性 B 细胞在全身出现的频率增加，且在浸润到肿瘤前，Treg细胞会在外周发生特异性克隆性扩增；树突状细胞及CD8+、CD4+ T 细胞的频率和 T 细胞受体库多样性会降低。T 细胞对刺激反应的能力缺陷；NK细胞的杀伤毒性能力也降低。c | 在小鼠模型中也观察到幼稚中性粒细胞、单核细胞和幼稚树突状细胞累积；树突状细胞和 T 细胞群丰度下降。d | 引流淋巴结与肿瘤有最直接的沟通，特征是单核细胞和树突状细胞频率增加，CD8+T 细胞减少。总的来说，在肿瘤免疫过程中，外周系统免疫向免疫抑制状态转变，特征为抗炎细胞种类增加，抗肿瘤免疫关键调节物减少。MMP，多能祖细胞。

图2 | 肿瘤免疫治疗中的系统免疫应答。有效的免疫应答导致新的外周免疫反应。图中展示功能性抗肿瘤反应依赖肿瘤微环境的外周免疫动力学。a | 在TME中，传统树突状细胞携带肿瘤抗原并转移至引流淋巴结，随后通过形成直接突触将抗原转移至驻留传统树突状细胞。由于慢性刺激、恶劣环境以及免疫抑制信号，TME中的 T 细胞达到终末耗竭状态。功能失调的 T 细胞导致结构损伤的线粒体聚集，在不可逆的表观遗传作用下，导致CD109和CD38上调。因此，有效的抗肿瘤应答必须依赖其他来源的功能性 T 细胞。b | 阻断PD1和PD-L1免疫检查点的疗法增加引流淋巴结中传统树突状细胞和幼稚 T 细胞之间的互作，造成CD28共刺激，使具有新抗原特异性的 T 细胞启动和快速扩增。阻断检查点也会导致 T 细胞在循环中的增殖。扩增的外周 T 细胞最终造成TME浸润和功能性细胞毒性，并表达抗原特异性活化的标志物。CD40激活造成多发的新生免疫应答，免疫检查点阻断的情况下导致传统树突状细胞活化，启动新的 T 细胞反应，从而取代肿瘤内耗尽 T 细胞克隆。

图3 | 肿瘤背景下继发性免疫挑战。不与肿瘤共享抗原，并驱使免疫反应远离肿瘤微环境的现象揭示肿瘤宿主功能障碍。a | 荷瘤小鼠面临各种挑战，包括免疫、细菌和病毒感染，以及含有未在肿瘤中表达的新抗原，使CD8+ T 细胞增殖和分化迟缓，抗体反应受损。

图3b | 从机制上，其中有些挑战（如细菌感染）与全身树突状细胞缺乏或活化受损有关。肿瘤中树突状细胞损伤的确切驱动因素仍在研究中，但血液循环中增加的IL-6诱导树突状细胞发育和细胞凋亡改变。激活树突状细胞（抗CD40）或增加其丰度（FLT3L）的免疫治疗干预已恢复CD8+ T 细胞的增殖和分化。图3和图2注释：cDC，常规树突状细胞；LCMV，淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒。ICI，免疫检查点抑制剂；M-MDSC，单核髓系来源的抑制细胞；PMN-MDSC，多形核髓系来源的抑制细胞。上标M表示该观察是在转移性疾病中进行的，而NM是在非转移性疾病中进行的。