50年终攻克！麻省理工合成出神秘抗癌分子，剑指儿童脑癌

经过半个多世纪的尝试，麻省理工学院（MIT）的化学家们终于成功在实验室中人工合成了一个曾被视为“几乎不可能完成”的抗癌分子——verticillin A。这种最初从真菌中分离出的天然化合物，因其复杂的结构和潜在的强大抗癌活性，自1970年被发现以来，一直令全球化学界既着迷又头疼。如今，这项突破不仅解开了50年的合成难题，还为开发治疗罕见儿童脑瘤的新药打开了大门。

Verticillin A的难点在于其极其“娇气”的化学结构：它由两个完全相同的复杂片段组成，整体包含10个环状结构和8个手性中心（即碳原子上连接的四个基团必须以特定空间方向排列）。更棘手的是，它比此前已能合成的类似物多出两个氧原子——看似微小的差别，却让整个分子变得异常敏感，稍有不慎就会在反应中断裂或失活。“那两个氧原子极大地压缩了我们进行化学操作的窗口，”MIT化学教授Mohammad Movassaghi解释道，“即使我们过去十年方法进步很多，它依然顽固地拒绝被驯服。”

研究团队最终通过彻底重构合成路线才取得成功。他们不再像以往那样在最后阶段才拼接关键部分，而是提前引入含硫功能团并加以保护，像搭积木一样精确控制每一步的立体化学走向。整个过程从一种氨基酸衍生物出发，历经16步精密反应，最终得到目标分子。更重要的是，这一路线还允许他们轻松制造多种衍生物，用于后续药物优化。

初步测试令人振奋：在丹娜-法伯癌症研究所的合作实验中，一种经修饰的verticillin A衍生物对弥漫性中线胶质瘤（DMG）——一种几乎无法治愈的儿童脑癌——表现出强效杀伤作用。这类肿瘤通常位于脑干，手术难以触及，且对放化疗高度耐药，患儿平均生存期不足一年。研究发现，该化合物特别擅长杀死那些高表达EZHIP蛋白的DMG细胞，而EZHIP正是近年来确认的关键致癌因子。机制上，这些衍生物似乎通过增强DNA甲基化，触发癌细胞“程序性自杀”。

目前，研究团队正深入验证其作用机制，并计划开展动物模型试验。虽然距离临床应用还有很长的路要走，但这次合成成功意味着科学家终于拥有了稳定、可量产的原料，不再依赖稀少的天然真菌提取物。“天然产物本身未必是最优药物，”Movassaghi说，“但它的合成，是我们通往更好药物的起点。”

这项成果不仅是一次技术胜利，更彰显了基础化学在现代药物研发中的核心价值——有时候，治愈绝症的第一步，就是学会如何亲手造出那个“不可能”的分子。

参考资料：DOI：10.1021/jacs.5c16112